The effect of conditional knockout of TAZ and YAP in lung injury.

• Project/Area Number: 19K17628
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Isago Hideaki 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40821880)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: Hippo pathway / lung injury / TAZ / YAP / COPD / CCSP / 肺上皮細胞 / 肺上皮幹細胞 / 肺再生

Outline of Research at the Start

Hippo pathwayは細胞の増殖・分化・細胞死に関与するシグナル経路であり、近年様々な臓器の組織幹細胞でその恒常性維持に寄与していることが報告されているが、その肺における役割についてはわかっていない。本研究は、肺上皮幹細胞において、Hippo pathwayが平常時や損傷時にどのように働いているかを解析し、難治性肺疾患の病態形成のメカニズムの解明や新規治療法の開発に貢献することを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to analyze the role of TAZ and YAP, the key molecules of Hippo pathway, in lung injury by using conditional knockout mice. We created mouse strains which knockout TAZ or YAP in lung epithelial cells by administration of tamoxifen (TMX). These mice were subjected to lung emphysema model, and bleomycin lung fibrosis model with or without TMX administration. We analyzed the lungs of both groups, and concluded that knockout of TAZ and Yap from lung epithelial cells have little effect in these models.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、肺の上皮幹細胞において、シグナル経路Hippo pathwayのエフェクターであるTAZおよびYAPが慢性肺疾患の病態に関与しているかを解明することを目的に行われた。TAZおよびYAPはマウスの肺発生において重要な役割を果たしていることが解明されたが、肺線維症モデル・肺気腫モデルにおいては、TAZおよびYAPのノックアウトが肺疾患の病態に寄与することは確認できなかった。TAZ・YAPの役割の解明には、異なる機序の遺伝子改変マウス系統、または異なる疾患モデルを用いたアプローチが必要と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Epithelial Expression of YAP and TAZ Is Sequentially Required in Lung Development (2020)
  • Author(s): Isago Hideaki、Mitani Akihisa、Mikami Yu、Horie Masafumi、Urushiyama Hirokazu、Hamamoto Ryuji、Terasaki Yasuhiro、Nagase Takahide
  • Journal Title: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology Volume: 62 Issue: 2 Pages: 256-266
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0218oc
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Hippo pathway effectors TAZ and YAP are sequentially required in lung development (2019)
  • Author(s): Hideaki Isago, Akihisa Mitani, Shiho Kohno, Hiroyuki Nagoshi, Taro Ishimori, Minako Saito, Hiroyuki Tamiya, Yu Mikami, Masafumi Horie, Hirokazu Urushiyama, Taisuke Jo, Go Tanaka, Ryuji Hamamoto, Yasuhiro Terasaki, Takahide Nagase
  • Organizer: 欧州呼吸器学会
  • Int'l Joint Research