Developing the novel therapeutic strategy with the oligonucleotide therapy against KRAS mutation-positive lung cancer

• Project/Area Number: 19K17653
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: Mikami Koji 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (70567205)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: KRAS遺伝子変異 / 肺癌 / 核酸治療 / microRNA / KRAS変異 / KRAS / 核酸 / スーパーアパタイト

Outline of Research at the Start

Driver Oncogeneの2番手でありながら、KRAS変異陽性NSCLCに関しては確立された治療がないのが現状で、MEK阻害薬であるselumetinibを用いた臨床試験でも有効性を示す事はできず、その原因の一つとして、FGFR1を介しAktのリン酸化が促進されるというbypass signalの存在が明らかとなった。miR-4689はMAPK/ERK経路の抑制だけでなく、Aktの蛋白発現そのものを抑制する可能性があるため、MEK阻害薬によって発生したようなAktを介した機序での耐性化は生じにくいと推測され、miR-4689を用いた核酸医療は臨床応用も十分可能と考えられる。

Outline of Final Research Achievements

In our earlier studies, we developed miR-4689 and MIRTX (miR-29b-1-5p complementary sequence) for KRAS mutated colon cancer. In this study, we tried to test whether these microRNA would be effective in inhibiting KRAS mutated non-small cell lung cancer or small cell carcinoma because these diseases are major clinical problems. MIRTX, rather than miR-4689 had a stronger tumor suppressive effect, but it was still not sufficient. RNA sequence analysis indicated many microRNAs that were down-regulated in the KRAS mutated H292 cells as compared with KRAS wild type H292 lung cancer cells. Among them we found that miR-329-3p efficiently inhibited KRAS mutated tumor cells and also small cell carcinoma cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MicroRNAは22塩基程度の短いRNA鎖であり、メッセンジャーR N A(mRNA)の3’UTR（非翻訳領域）に結合して、mRNAの蛋白への翻訳を阻害する。今回、我々が新たに見出したmiR-329-3pは低濃度でKRAS変異を導入したH292細胞の増殖をよく抑制し、更に悪性度の極めて高い肺小細胞癌に対しても著明な抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、従来満足のいく治療法がなかった肺癌の治療に大きな希望を与えるものである。

Research Products

• [Journal Article] Tumor‐associated macrophage‐derived inflammatory cytokine enhances malignant potential of malignant pleural mesothelioma (2020)
  • Author(s): Horio Daisuke、Minami Toshiyuki、Kitai Hidemi、Ishigaki Hirotoshi、Higashiguchi Yoko、Kondo Nobuyuki、Hirota Seiichi、Kitajima Kazuhiro、Nakajima Yasuhiro、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Issue: 8 Pages: 2895-2906
  • DOI: 10.1111/cas.14523
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EphA2 inhibition suppresses proliferation of small-cell lung cancer cells through inducing cell cycle arrest (2019)
  • Author(s): Ishigaki Hirotoshi、Minami Toshiyuki、Morimura Osamu、Kitai Hidemi、Horio Daisuke、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Nakajima Yasuhiro、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 519 Issue: 4 Pages: 846-853
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of Pleiotropic Effects of Nivolumab in Pretreated Advanced or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer Cases (2019)
  • Author(s): AKANO YUMIKO、KURIBAYASHI KOZO、FUNAGUCHI NORIHIKO、KODA YUICHI、FUJIMOTO ERIKO、MIKAMI KOJI、MINAMI TOSHIYUKI、TAKAHASHI RYO、YOKOI TAKASHI、KIJIMA TAKASHI
  • Journal Title: In Vivo Volume: 33 Issue: 2 Pages: 507-514
  • DOI: 10.21873/invivo.11503
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Efficacy and safety of nivolumab for malignant mesothelioma in the real world. (2020)
  • Author(s): Koji Mikami, Takashi Yokoi, Ryo Takahashi, Eisuke Shibata, Maiko Niki, Yasuhiro Nakajima, Yoshiki Negi, Hirotoshi Ishigaki, Akio Tada, Tomoki Higashiyama, Takao Kamei, Toshiyuki Minami, Kozo Kuribayashi, Takashi Kijima
  • Organizer: American Society of Clinical Oncology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胸水合併T790M変異陽性肺癌へのオシメルチニブの有効性の検討 (2019)
  • Author(s): 三上浩司 横井崇 大搗泰一郎 柴田英輔 中島康博 二木麻衣子 幸田裕一 袮木芳樹 赤野友美子 石垣裕敏 多田陽郎 東山友樹 亀井貴雄 南俊行 高橋良 栗林康造 木島貴志
  • Organizer: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 抗PD-1抗体治療歴を有する進行非小細胞肺癌に対する抗PD-L1抗体の検討 (2019)
  • Author(s): 二木麻衣子 横井崇 三上浩司 大搗泰一郎 柴田英輔 中島康博 幸田裕一 袮木芳樹 赤野友美子 石垣裕敏 多田陽郎 東山友樹 亀井貴雄 南俊行 高橋良 栗林康造 木島貴志
  • Organizer: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 当院における手術不能局所進行非小細胞肺癌に対するDurvalumab投与経験 (2019)
  • Author(s): 柴田英輔 横井崇 三上浩司 大搗泰一郎 中島康博 二木麻衣子 幸田裕一 袮木芳樹 赤野友美子 石垣裕敏 多田陽郎 東山友樹 亀井貴雄 南俊行 高橋良 栗林康造 木島貴志
  • Organizer: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Neutrophil-to- lymphocyte ratio as a predictive factor for hyperprogressive disease in NSCLC patients treated with immune checkpoint inhibitor (2019)
  • Author(s): R.Takahashi, E.Shibata, T.Higashiyama, T.kamei, A.Tada, H.Ishigaki, Y.Nakajima, Y.Negi, M.Niki, K.Mikami, T.Minami, T.Yokoi, K.Kuribayashi, T.Kijima
  • Organizer: ESMO Asia Congress 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫微小環境中の腫瘍関連マクロファージにおけるインフラマソームの役割 (2019)
  • Author(s): 堀尾大介 南俊行 北井秀美 中島康博 幸田裕一 藤本英利子 袮木芳樹 金村晋吾 柴田英輔 三上浩司 高橋良 横井崇 栗林康造 木島貴志
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会