Development of a combination treatment of gastrointestinal hormones that enables the acquisition of intestinal adaptation for short bowel syndrome

• Project/Area Number: 19K18061
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: YAMADA Waka 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 特任助教 (20457659)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 長期絶食 / 腸管粘膜萎縮 / Acyl-ghrelin / Glucagon-like / peptide-2 / 腸管順応 / 経静脈栄養 / Glucagon-like peptide-2 / 短腸症候群 / 大量腸管切除 / 完全経静脈栄養管理 / 残存腸管 / グレリン / GLP-2

Outline of Research at the Start

短腸症候群となった患児らの吸収障害の程度には、残存腸管長、回盲弁、大腸の有無、残存腸管の腸管順応が大きく関わる。これらのうち我々が改善しうるのは残存腸管の腸管順応であるが、腸管順応の機序については未だ不明である。腸管順応を促進する因子としては、術後の経腸栄養、成長ホルモン、グルタミン、消化管ホルモンであるGLP-2などが報告されている。この中で、ヒトでの有用性が認められているのはGLP-2 のみであり、現在臨床試験段階である。そこで、消化管ホルモンであるグレリンとGLP-2 を組み合わせることで、腸管粘膜萎縮を予防し、さらに残存腸管順応を効果的に促進する治療法の確立を目的とする。

Outline of Final Research Achievements

We investigated the effects of the gastrointestinal hormones ghrelin and glucagon-like peptide-2 (GLP-2) on gastrointestinal mucosal atrophy and intestinal adaptation. A combination of these hormones for long-term fasting and intravenous feeding management rats resulted in less intestinal mucosal atrophy at the time of early administration of ghrelin and late administration of GLP-2.
In addition, ghrelin and GLP-2 were co-administered for residual intestinal adaptation in a 90% short bowel rat model. Although the results show that the adaptation effect is not recognized from each single administration, further research is being carried out by examining the administration timing and dosage.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

壊死性腸炎や多発小腸閉鎖などにより大量腸管切除を余儀なくされた小児短腸症候群らは、救命後も長期絶食、完全静脈栄養による管理を余儀なくされ、高度な栄養吸収障害と経静脈栄養関連合併症のため常に生命が脅かされる。経静脈栄養からの離脱には、腸管粘膜萎縮予防と残存腸管の腸管順応をいかに早く、効果的に行うかが鍵となる。本研究で、グレリンと現在臨床応用されている陰窩細胞増殖促進能を有するGLP-2を長期絶食、完全静脈栄養ラットモデルに投与し、それぞれ単独投与時より、腸管粘膜萎縮に相乗効果を認めた。現在はより臨床に近い短腸ラットにおける腸管順応に着手し、臨床応用につながる治療法開発を目指している。

Research Products

• [Journal Article] Recurrent intussusceptions due to small intestinal adenomyoma: A case report (2022)
  • Author(s): Yamada Waka、Kaji Tatsuru、Harumatsu Toshio、Matsui Mayu、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 64 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.14920
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] What is the optimal lipid emulsion for preventing intestinal failure-associated liver disease following parenteral feeding in a rat model of short-bowel syndrome? (2021)
  • Author(s): Machigashira Seiro、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 2 Pages: 247-256
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04802-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An overview of the current management of short-bowel syndrome in pediatric patients (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Yamada Waka、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: ー Issue: 1 Pages: 12-21
  • DOI: 10.1007/s00595-020-02207-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1743-1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腸管順応促進ホルモン−ペプチド成長因子を用いた 短腸症候群の治療について (2020)
  • Author(s): 武藤 充, 加治 建, 矢野 圭輔, 大西 峻, 山田 和歌, Lim DW, 長野 綾香, 松井 まゆ, 松久保 眞, Turner JM, Wales PW, 家入 里志
  • Journal Title: The Japanese Journal of SURGICAL METABOLISM and NUTRITION Volume: 54 Issue: 6 Pages: 229-233
  • DOI: 10.11638/jssmn.54.6_229
  • NAID: 130007968838
  • ISSN: 0389-5564, 2187-5154
  • Open Access
• [Journal Article] 腸管関連肝障害：脂肪乳剤 (2020)
  • Author(s): 加治 建, 大西 峻, 矢野 圭輔, 長野 綾香, 松井 まゆ, 杉田 光士郎, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 武藤 充, 家入 里志
  • Journal Title: The Japanese Journal of SURGICAL METABOLISM and NUTRITION Volume: 54 Issue: 6 Pages: 241-244
  • DOI: 10.11638/jssmn.54.6_241
  • NAID: 130007968837
  • ISSN: 0389-5564, 2187-5154
  • Open Access
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットに対する、肝細胞増殖因子投与による肝細胞障害の予防 (2021)
  • Author(s): 松久保 眞, 山田耕嗣, 山田和歌, 大西 峻, 松井まゆ, 長野綾香, 村上雅一, 杉田光士郎, 矢野圭輔, 春松敏夫, 武藤 充, 加治 建, 家入里志
  • Organizer: 第58回日本小児外学会学術集会
• [Presentation] 消化器再生 肝細胞増殖因子(HGF)による腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関す る検討 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武 藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第37回日本小児外科学会秋季シンポジウム
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルでの消化管に対する肝細胞増殖因子(HGF)の期待される効果 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外学会学術集会
• [Presentation] 腸管不全症における生命予後改善に向けての治療戦略 (2021)
  • Author(s): 加治 建, 松井 まゆ, 長野 綾香, 村上 雅一, 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外学会学術集会