Development of nucleic acid drugs based on small RNA-mRNA networks in ovarian cancer.

• Project/Area Number: 19K18651
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Chiyoda Tatsuyuki 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 核酸医薬 / マイクロRNA / 小分子RNA / トランスクリプトーム / オルガノイド

Outline of Research at the Start

卵巣癌は約30年間全生存率の大幅な改善を認めていない。核酸化学技術、デリバリー担体の開発により核酸医薬は臨床応用されてきた。本研究では卵巣癌における小分子RNAとメッセンジャーRNAの有機的なネットワークを解明し、核酸医薬を用いて卵巣癌治療を行うことを目指す。卵巣癌マウスモデルおよび卵巣癌組織から樹立した3Dオルガノイドを用いた核酸医薬のin vivo・ex vivo評価システムを確立し、精密医療における核酸医薬の臨床応用にむけた基盤を構築する。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed the networks identified by whole transcriptome analysis and whole small RNA analysis using ovarian serous carcinoma and normal ovaries. First, we focused on miR-497-5p-SMARCA4. In ovarian cancer cell lines, miR-497 mimic inhibited proliferation, while miR-497 inhibitor enhanced proliferation. High SMARCA4 expression was associated with poor prognosis in ovarian cancer. miR-762 inhibitor markedly suppressed cell proliferation. Although miR-497 did not significantly alter SMARCA4 expression in the cell lines, miR-762 inhibition and increased miR-497 expression may be effective therapeutic strategies in ovarian cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

卵巣癌には近年PARP阻害薬などの分子標的治療が導入されたが、約30年間全生存率の大幅な改善は認めていない。本研究では卵巣癌の精密医療実装にむけて、抗がん剤、抗体医薬の次に続く第3の抗腫瘍薬として核酸医薬の可能性を追求する。核酸化学技術、デリバリー担体の開発により核酸医薬は臨床応用されてきている。卵巣癌における小分子RNAとメッセンジャーRNAの有機的なネットワークを解明し、antimiRおよびmiRNA mimic等の核酸医薬を用いて小分子RNAを操作することにより卵巣癌治療を行うことは卵巣癌の予後改善に寄与すると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Estimating copy number using next-generation sequencing to determine ERBB2 amplification status (2021)
  • Author(s): Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Oba Junna、Hayashi Hideyuki、Tanishima Shigeki、Hayashida Tetsu、Chiyoda Tatsuyuki、Kosaka Takeo、Hishida Tomoyuki、Kawakubo Hirohumi、Kitago Minoru、Okabayashi Koji、Funakoshi Takeru、Okita Hajime、Ikeda Sadakatsu、Takaishi Hiromasa、Nishihara Hiroshi
  • Journal Title: Medical Oncology Volume: 38 Issue: 4 Pages: 36-36
  • DOI: 10.1007/s12032-021-01482-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ARID1A mutation/ARID1A loss is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer (2021)
  • Author(s): Kuroda Yuka、Chiyoda Tatsuyuki、Kawaida Miho、Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Yoshimura Takuma、Takahashi Mio、Saotome Keiko、Yoshihama Tomoko、Iwasa Naomi、Sakai Kensuke、Yamagami Wataru、Nishihara Hiroshi、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Gynecologic Oncology Volume: 162 Issue: 3 Pages: 679-685
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.07.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A prospective cohort study on the safety and efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy in Japanese patients with relapsed ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (2021)
  • Author(s): Nanki Y, Nomura H, Iwasa N, Saotome K, Dozen A, Yoshihama T, Hirano T, Hashimoto S, Chiyoda T, Yamagami W, Kataoka F, Aoki D
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 51 Issue: 1 Pages: 54-59
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective evaluation of risk-reducing salpingo-oophorectomy for BRCA1/2 pathogenic variant carriers among a cohort study in a single institution (2020)
  • Author(s): Kobayashi Yusuke、Hirasawa Akira、Chiyoda Tatsuyuki、Ueki Arisa、Masuda Kenta、Misu Kumiko、Kawaida Miho、Hayashi Shigenori、Kataoka Fumio、Banno Kouji、Kosaki Kenjiro、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 51 Issue: 2 Pages: 213-217
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluating the importance of routine drainage following laparoscopic pelvic lymph node dissection for gynecological malignancies (2020)
  • Author(s): Sakai Kensuke, Nakamura Masaru, Yamagami Wataru, Chiyoda Tatsuyuki, Kobayashi Yusuke, Nishio Hiroshi, Hayashi Shigenori, Nomura Hiroyuki, Kataoka Fumio, Tominaga Eiichiro, Banno Kouji, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: International Journal of Gynecology & Obstetrics Volume: - Issue: 3 Pages: 438-442
  • DOI: 10.1002/ijgo.13507
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing (2020)
  • Author(s): Nanki Yoshiko, Chiyoda Tatsuyuki, Hirasawa Akira, Ookubo Aki, Itoh Manabu, Ueno Masaru, Akahane Tomoko, Kameyama Kaori, Yamagami Wataru, Kataoka Fumio, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1197-1197
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69488-9
  • NAID: 120006880199
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lymphadenectomy for primary ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis (2020)
  • Author(s): Chiyoda Tatsuyuki、Sakurai Manabu、Satoh Toyomi、Nagase Satoru、Mikami Mikio、Katabuchi Hidetaka、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Journal of Gynecologic Oncology Volume: 31 Issue: 5
  • DOI: 10.3802/jgo.2020.31.e67
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical implications of next generation sequencing-based panel tests for malignant ovarian tumors (2020)
  • Author(s): Saotome K, Chiyoda T, Aimono E, Nakamura K, Tanishima S, Nohara S, Okada C, Hayashi H, Kuroda Y, Nomura H, Susumu N, Iwata T, Yamagami W, Kataoka F, Nishihara H, Aoki D
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 9 Issue: 20 Pages: 7407-7417
  • DOI: 10.1002/cam4.3383
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Uterine cervical cancer associated with obstructed hemivagina and ipsilateral renal agenesis (OHVIRA) syndrome: A case report and review of the literature (2020)
  • Author(s): Oka Emiko、Chiyoda Tatsuyuki、Iwata Takashi、Yamagami Wataru、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Gynecologic Oncology Reports Volume: 34 Pages: 100645-100645
  • DOI: 10.1016/j.gore.2020.100645
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 卵巣がん征圧へのマイルストーン 7.｢PleSSision検査｣の実際 (2019)
  • Author(s): 千代田 達幸, 四十物 絵理子, 早乙女 啓子, 西原 広史, 青木 大輔
  • Journal Title: 産婦人科の実際 Volume: 68 Issue: 3 Pages: 283-288
  • DOI: 10.18888/sp.0000000789
  • ISSN: 0558-4728
  • Year and Date: 2019-03-01
• [Journal Article] 連載 FOCUS 卵巣癌実地臨床に導入されたPARP阻害薬 (2019)
  • Author(s): 千代田達幸, 同前 愛, 早乙女啓子, 青木大輔
  • Journal Title: 臨床婦人科産科 Volume: 73 Issue: 1 Pages: 152-162
  • DOI: 10.11477/mf.1409209585
  • ISSN: 0386-9865, 1882-1294
  • Year and Date: 2019-01-10
• [Journal Article] 新しいバイオマーカーとコンパニオン診断薬】各臓器がん別にみる新しいバイオマーカーとコンパニオン診断薬 婦人科がん (2019)
  • Author(s): 千代田 達幸, 黒田 由香, 吉村 拓馬, 南木 佳子, 青木 大輔
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 24 Pages: 467-472
• [Journal Article] SPHK1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • Author(s): Hart P, Chiyoda T (co-first author), Liu X, Weigert M, Curtis M, Chiang C, Loth R, Lastra R, McGregor S, Locasale J, Lengyel E, Romero I
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 17 Issue: 4 Pages: 870-881
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0409
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 卵巣がん薬物療法の最前線 (2021)
  • Author(s): 千代田 達幸
  • Organizer: Japan Team Oncology Program 2021 Project ECHO ONE
  • Invited
• [Presentation] 卵巣癌オルガノイドバンクを活用した 難治性卵巣癌に対する新規治療薬の開発 (2021)
  • Author(s): 千代田 達幸
  • Organizer: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] Genomic alterations in circulating tumor DNA in patients with advanced gynecologic cancer: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN (2021)
  • Author(s): 千代田達幸, 藤澤孝夫, 原野謙一, 大神達寛, 加藤聖子, 坂井美佳, 竹原和宏, 井平圭, 渡利英道, 竹中基記, 森重健一郎, 洞澤智至, 倉本尚美, 坂本泰理, 谷口浩也, 吉野孝之, 青木大輔
  • Organizer: 第18回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] ARID1A mutation is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer (2021)
  • Author(s): Tatsuyuki Chiyoda, Daisuke Aoki
  • Organizer: ISPCM Annual meeting 2021 (International Society of Precision Cancer Medicine Virtual meeting)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Ovarian cancer organoids recapitulate genomic alterations of the parental tumors. (2020)
  • Author(s): 南木佳子, 千代田達幸, 平沢 晃, 吉村拓馬, 赤羽智子, 山上 亘, 青木大輔
  • Organizer: 第79回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] 体腔液より作成したセルブロックを用いてがん遺伝子パネル検査を行った症例の検討 (2020)
  • Author(s): 吉浜智子, 千代田達幸, 中村康平, 四十物絵里子, 同前 愛, 平野卓朗, 黒田由香, 吉村拓馬, 小林佑介, 西尾 浩, 山上 亘, 青木大輔
  • Organizer: 第59回 日本臨床細胞学会秋期大会
• [Presentation] 再発卵巣癌のセカンドライン化学療法におけるリポソーマルドキソルビシン＋カルボプラチン療法（PLD-C）の有効性および安全性の検討 (2020)
  • Author(s): 王 洪欣, 千代田達幸, 黒田由香, 高橋美央, 吉村拓馬, 同前 愛, 平野卓朗, 山上 亘, 青木大輔
  • Organizer: 第140回 関東連合産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 卵巣境界悪性腫瘍に対する腹腔鏡下手術と開腹手術の比較検討 (2020)
  • Author(s): 同前 愛, 千代田達幸, 高橋美央, 黒田由香, 吉村拓馬, 平野卓朗, 山上 亘, 青木大輔
  • Organizer: 第60回 日本産科婦人科内視鏡学会
• [Presentation] 卵巣癌に対するBRCA1/2遺伝学的検査の適用, PARP阻害薬の適応, 効果, マネジメント (2020)
  • Author(s): 千代田達幸, 青木大輔
  • Organizer: 第26回 日本遺伝性腫瘍学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Copy number alterationカウントは卵巣悪性腫瘍において進行期分類と相関する (2020)
  • Author(s): 千代田達幸, 早乙女啓子, 四十物絵理子, 中村康平, 谷嶋茂樹, 野原祥夫, 岡田千尋, 吉村拓馬, 黒田由香, 山上 亘, 西原広史, 青木大輔
  • Organizer: 第58回 日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] SPHK1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • Author(s): Tatsuyuki Chiyoda
  • Organizer: ISPCM Annual Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生殖細胞系列の遺伝子パネル検査をうけた、家族性の乳癌、卵巣癌が疑われた27例の検討 (2019)
  • Author(s): 千代田 達幸, 吉浜 智子, 早乙女 啓子, 同前 愛, 南木 佳子, 平野 卓朗, 小林 佑介, 山上 亘, 野村 弘行, 片岡 史夫, 植木 有紗, 平沢 晃, 青木 大輔
  • Organizer: 第61回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] Sphingosine kinase 1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • Author(s): Tatsuyuki Chiyoda, Keiko Saotome, Ai Dozen, Yoshiko Nanki, Tomoko Yoshihama, Wataru Yamagami, Hiroyuki Nomura, Fumio Kataoka, Iris L. Romero, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • Organizer: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Book] Biomarkers of Gynecological Cancers (2019)
  • Author(s): Tatsuyuki Chiyoda, Ai Dozen, Keiko Saotome, Yoshiko Nanki, Daisuke Aoki
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer Nature
  • ISBN: 9789811372957