Role of VEGFR1 signaling in lymphangiogenesis during endometriosis

• Project/Area Number: 19K18704
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Sekiguchi Kazuki 北里大学, 医学部, 助教 (90458810)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 子宮内膜症 / リンパ管 / VEGFR1 / マクロファージ / 血管成長増殖因子

Outline of Research at the Start

月経困難症、不妊症などで生殖年齢女性のQOLを損ねる子宮内膜症には、有効な治療法が望まれている。子宮内膜症の原因は不明であるが、子宮内膜組織の異所性増殖には脈管新生の関与が示唆される。本研究では、子宮内膜症におけるリンパ管新生を制御するVEGFR1シグナルの役割を解明する。成果を踏まえ、VEGFR1シグナルの治療的意義を検討し、新たな子宮内膜症治療戦略への応用を目指した研究をおこなう。

Outline of Final Research Achievements

In the present study, we examined whether lymphangiogenesis as well as angiogenesis contributes to the development of endometriosis using ectopic endometriosis model in mice. Inhibition with VEGFR3 signaling suppressed lymphatic vessel density and the size of endometriotic implants. In VEGFR1 deficient mice, lymphangiogenesis as indicated by lymphatic vessel density, lymphatic growth factors, and lymphatic endothelial markers were decreased as compared with those in wild-type mice. Lymphatic growth factors secreted from accumulated macrophages and fibroblasts in the endometrial implants were involved in the progression of endometriosis in a VEGFR1 signaling dependent manner.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

生殖年齢の女性のQOLを損なう子宮内膜症には有効な治療法が望まれている。本研究によって、子宮内膜病変の間質に集積するマクロファージや線維芽細胞がリンパ管新生を増強することで子宮内膜症進展を促進することを明らかにした。これまでリンパ管新生の子宮内膜症における役割は不明であったことから、ひとつのメカニズムを解明できたものと考えられる。今後、子宮内膜症への治療的応用につながるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Lymphangiogenesis induced by vascular endothelial growth factor receptor 1 signaling contributes to the progression of endometriosis in mice (2020)
  • Author(s): Hattori Kyoko、Ito Yoshiya、Honda Masako、Sekiguchi Kazuki、Hosono Kanako、Shibuya Masabumi、Unno Nobuya、Majima Masataka
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 143 Issue: 4 Pages: 255-263
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.05.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of receptor activity?modifying protein 1 suppresses the development of endometriosis and the formation of blood and lymphatic vessels (2020)
  • Author(s): Honda Masako、Ito Yoshiya、Hattori Kyoko、Hosono Kanako、Sekiguchi Kazuki、Tsujikawa Kazutake、Unno Nobuya、Majima Masataka
  • Journal Title: Journal of Cellular and Molecular Medicine Volume: 24 Issue: 20 Pages: 11984-11997
  • DOI: 10.1111/jcmm.15823
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] VEGF Receptor 1-Expressing Macrophages Recruited from Bone Marrow Enhances Angiogenesis in Endometrial Tissues. (2019)
  • Author(s): Sekiguchi K, Ito Y, Hattori K, Inoue T, Hosono K, Honda M, Numao A, Amano H, Shibuya M, Unno N, Majima M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7037-7037
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43185-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 子宮内膜症におけるリンパ管新生を制御するVEGFR1の役割解明 (2020)
  • Author(s): 服部 響子、伊藤 義也、本田 雅子、関口 和企、海野 信也、馬嶋 正隆
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 子宮内膜症における血管・リンパ管新生を制御する神経ペプチドCGRPの役割 (2020)
  • Author(s): 本田雅子、関口和企、吉野修、恩田貴志、海野信也
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 子宮内膜症におけるリンパ管新生を制御するVEGFR1の役割解明 (2019)
  • Author(s): 服部 響子，伊藤 義也，本田 雅子，関口 和企，細野加奈子，海野 信也，馬嶋 正隆
  • Organizer: 第40回日本炎症・再生医学会