Mechanism of myeloma cell growth induced by KDM5A

• Project/Area Number: 19K21276
• Project/Area Number (Other): 18H06167 (2018)
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund (2019); Single-year Grants (2018)
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Ohguchi Hiroto 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (70451557)
• Project Period (FY): 2018-08-24 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 多発性骨髄腫 / エピゲノム / ヒストン修飾 / 細胞増殖

Outline of Research at the Start

多発性骨髄腫は、B細胞の最終分化段階である形質細胞の性質を有する血液がんである。多発性骨髄腫細胞の維持にはエピゲノム制御因子が深く関わっていることが示唆されているが、それら因子がいかに骨髄腫細胞生存、増殖に寄与しているか、その詳細な機序については十分に解明されていない。申請者は、エピゲノム制御因子の一つであるヒストン脱メチル化酵素が骨髄腫細胞増殖に寄与することを見出した。本研究では、ヒストン脱メチル化酵素が骨髄腫細胞増殖を制御する分子機序を明らかにし、多発性骨髄腫における新規治療法確立への可能性を提示する。

Outline of Final Research Achievements

Multiple myeloma is a malignancy of terminally differentiated B cells (plasma cells). In this study, we showed that one of the histone demethylases KDM5A mediates myeloma cell growth. Mechanistically, KDM5A coexists with MYC across the genome, and KDM5A and MYC coordinately activate MYC target gene transcription. We also demonstrated that novel KDM5 inhibitor is effective in vitro and in vivo myeloma xenograft model.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

KDM5Aは転写活性化に関わるヒストン修飾であるH3K4me3の脱メチル化酵素であるため、転写抑制因子として働くと考えられているが、本研究はKDM5AがMYCの共役因子として転写を活性化するという新たな機能を提示した。また、新規KDM5阻害がin vivoで有効であるとともに、十分な忍容性があることを示し、KDM5阻害剤を用いた骨髄腫新規治療法の可能性を提示した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [Presentation] KDM5A reinforces MYC transcriptional program and promotes myeloma cell growth (2019)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi, Daisuke Ogiya, Paul Park, Shinjiro Hino, Shingo Usuki, Mehmet Samur, Yu-Tzu Tai, Nikhil Munshi, Mitsuyoshi Nakao, Takashi Minami, Jun Qi, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson
  • Organizer: 17th International Myeloma Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] KDM5Aは多発性骨髄腫におけるMYC転写プログラムを補強する (2019)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi, Daisuke Ogiya, Paul Park, Cheng-Kui Pei, Shinjiro Hino, Shingo Usuki, Mehmet K. Samur, Yu-Tzu Tai, Nikhil C. Munshi, Mitsuyoshi Nakao, Takashi Minami, Jun Qi, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Remarks] 疾患エピゲノム制御分野ホームページ
  • URL: http://irda.kuma-u.jp/divisions/disease_epigenetics/disease_epigenetics.html