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Analysis of resistance mechanisms of PARP inhibitor and development of effective therapeutic method for overcoming drug resistance

Research Project

Project/Area Number 19K21286
Project/Area Number (Other) 18H06181 (2018)
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeMulti-year Fund (2019)
Single-year Grants (2018)
Review Section 0901:Oncology and related fields
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

SASAKI Yuka  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 特任研究員 (50823332)

Project Period (FY) 2018-08-24 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsPARP阻害剤 / olaparib / 抗がん剤耐性 / PARP1 / 合成致死性抗がん剤 / ポリ(ADP-リボース) / 耐性克服治療法 / poly(ADP-ribose) / PARP / poly (ADP-ribose) / ポリADP-リボシル化
Outline of Research at the Start

PARP阻害剤は、相同性組換え修復に関わるBRCA1またはBRCA2に変異を持つ卵巣がんに特異的に致死を誘導する合成致死性抗がん剤として開発された。副作用が少ない抗がん剤として期待されているが、PARP阻害剤の耐性機構は未だ詳細に解析されておらず、その耐性を克服するための治療法も確立されていない。そこで本研究では、 PARP 阻害剤耐性に寄与する新規因子を同定し、その耐性機構を解明する。また、PARP阻害剤耐性を獲得したがん細胞における耐性克服治療法を既存の抗がん剤を用いて検討する。以上の解析より、PARP阻害剤耐性を獲得したがん罹患者の耐性克服治療法の開発に繋がるような研究を行う。

Outline of Final Research Achievements

PARP inhibitors were developed as synthetic lethal anti-cancer agents for BRCA1 and BRCA2 mutated ovarian, breast and pancreatic cancer patients. Previously, we performed the comprehensive screening using shRNA library for identification of genes involved in PARP inhibitor resistance. In this study, we validated the candidate genes related to PARP inhibitor resistance. PARP inhibitor resistant clones were screened using breast cancer cell lines. In future, we will perform the screening for novel PARP inhibitor resistance factors using these PARP inhibitor resistant cancer cells. These outcomes will contribute to propose the novel therapy for overcoming PARP inhibitor resistance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

合成致死性抗がん剤は、正常細胞ではなくがん細胞に対して特異的に致死を誘導することから、副作用の少ない抗がん剤として期待される。合成致死性抗がん剤であるPARP阻害剤も既に臨床応用されているが、がんの治療において、抗がん剤耐性の獲得が治療上の問題となっている。本研究課題では、PARP阻害剤に対する耐性株を新たに構築すると共に、PARP1欠損マウスを用いた解析より、PARGの発現低下がPARP阻害剤耐性に繋がる可能性を示唆した。今後、PARP阻害剤に対する新規耐性因子を同定し、耐性獲得時の治療法を開発することにより、がん治療に貢献できると考えている。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Development of renal failure in PargParp-1 null and Timm23 hypomorphic mice2019

    • Author(s)
      Chen Lichao、Gunji Akemi、Uemura Akiko、Fujihara Hisako、Nakamoto Kentaro、Onodera Takae、Sasaki Yuka、Imamichi Shoji、Isumi Mayu、Nozaki Tadashige、Kamada Nobuo、Jishage Kou-ichi、Masutani Mitsuko
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology

      Volume: 167 Pages: 116-124

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2019.07.003

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PARPとPARGを標的とする抗がん剤のバイオマーカー2019

    • Author(s)
      荒木智徳 , 佐々木由香 , 小野寺貴恵 , 園田悠紀 , 鳥谷直紀 , 石飛俊介 , 今道祥二 , 高木正稔 , 益谷美都子 , 益谷美都子
    • Journal Title

      Bio Clinica

      Volume: 34

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Journal Article] Next-generation sequencing-based miRNA expression analysis in Parp1-deficient embryonic stem cell-derived exosomes.2018

    • Author(s)
      Nozaki Tadashige、Sasaki Yuka、Fukuda Itsuko、Isumi Mayu、Nakamoto Keitaro、Onodera Takae、Masutani Mitsuko
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 499 Issue: 3 Pages: 410-415

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.03.073

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Dysfunction of DUSP22 induces synthetic lethal effects under the knockdown condition of poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) in lung cancer cell lines.2019

    • Author(s)
      Yuka Sasaki, Hiroaki Fujimori, Takae Onodera, Tadashige Nozaki, Fumiaki Koizumi, Mitsuko Masutani
    • Organizer
      PARP2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PARG機能阻害条件下における合成致死遺伝子の同定と細胞死誘導機序の解析2018

    • Author(s)
      佐々木由香、藤森浩彰、穂積美幸、小野寺貴恵、村上康文、小泉史朗、井上謙吾、益谷美都子
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-08-27   Modified: 2024-03-26  

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