骨軟部腫瘍の「小胞体ストレス」機能解析に基づいた新規治療法開発
Project/Area Number |
19K22694
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Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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Research Institution | Juntendo University |
Principal Investigator |
末原 義之 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70509405)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119)
小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292)
北野 滋久 公益財団法人がん研究会, 有明病院 がん免疫治療開発部, 部長 (60402682)
林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128)
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
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Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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Keywords | 骨軟部腫瘍 / 骨軟部肉腫 / 小胞体ストレス |
Outline of Research at the Start |
骨軟部肉腫の治療成績は依然極めて不良であり、希少がんであるが故に新規治療の開発が滞っている。肉腫の特徴である組織特異的融合遺伝子関連因子タンパク質発現データベースの構築し、特に小胞体ストレスパスウェイの一つIRE1/XBP1に注目し研究を進めたユーイング肉腫においてその阻害剤が腫瘍増殖を著しく阻害することを解明している。以上を元に現在まで全く不明である肉腫と小胞体ストレスの機能解明の基に、骨軟部腫瘍組織型横断的な新規治療法開発を進める。
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Outline of Annual Research Achievements |
骨軟部肉腫の治療成績は依然極めて不良であり、希少がんであるが故に新規治療の開発が滞っている。肉腫の特徴である組織特異的融合遺伝子 関連因子タンパク質発現データベースの構築し、特に小胞体ストレスパスウェイの一つIRE1/XBP1に注目し研究を進めたユーイング肉腫においてその阻害剤が腫瘍増殖を著しく阻害することを解明している。以上を元に現在まで全く不明である肉腫と小胞体ストレスの機能解明の基に、 骨軟部腫瘍組織型横断的な新規治療法開発を進めている。本研究は治療成績が依然極めて不良である骨軟部腫瘍において新規治療法開発の基に予後改善を目指す。具体的には組織型特異的融合遺伝子に 基づいた整備されたタンパク質発現データベースを用い研究を進め、特にそのデータベース活用により発見された小胞体ストレスの各種パスウェイに注目し、骨軟部腫瘍における機能・腫瘍増殖・阻害剤効果などの面より解明を進めている。また近年の他癌種において腫瘍細胞内/免疫細胞 内(樹状細胞/T細胞)の小胞体ストレス応答が、発癌・癌増殖と関連付けられていることを起点に免疫面よりも解明を進めている。以上より現在まで不明である骨軟部腫瘍と小胞体ストレスの生物学的機能を解明し、それを基に新規治療法開発を進め、骨軟部腫瘍生命予後の改善に挑んでいる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
小胞体ストレスパスウェイ解析にて複数の解析価値あるパスウェイが同定可能であったため機能解析の再計画を行った。
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Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、(A-1)骨軟部腫瘍の小胞体ストレスパスウェイ発現検証として、骨軟部腫瘍組織型それぞれの腫瘍検体及び細胞株にて小胞体ストレスパスウェ イ発現を確認 し、臨床病理学的因子解析を進め、骨軟部腫瘍での小胞体ストレス発現解明とデータベース化を行う。(A-2) 小胞体ストレスパス ウェイの機能解析として各組 織型腫瘍細胞株で各パスウェイを発現制御、各阻害剤を用いた抗腫瘍効果を検証する。(A-3) 阻害剤のin vivo解析を進め実臨床試験へ準備を進める。 特に(A-4) 遺伝子発現・遺伝 子変異解析とネットワーク解析として、小胞体 ストレスパスウェイの機能解析で腫瘍抑制効果を認めた標的遺伝子の制御細胞株にて網羅的遺伝子発現・遺伝子変異解析、ゲノムワイドに機能解明を行う。
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Report
(4 results)
Research Products
(51 results)
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[Journal Article] Comprehensive molecular and clinicopathological profiling of desmoid tumours2021
Author(s)
Kohsaka Shinji、Hirata Makoto、Ikegami Masachika、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Sakai Tomohisa、Ito Kan、Naka Norifumi、Ogura Koichi、Kawai Akira、Iwata Shintaro、Okuma Tomotake、Yonemoto Tsukasa、Kobayashi Hiroshi、Suehara Yoshiyuki、Hiraga Hiroaki、Kawamoto Teruya、Motoi Toru、Oda Yoshinao、Matsubara Daisuke、etc
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 145
Pages: 109-120
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Transcription start site-level expression of thyroid transcription factor 1 isoforms in lung adenocarcinoma and its clinicopathological significance.2021
Author(s)
Sano K, Hayashi T, Suehara Y, Hosoya M, Takamochi K, Kohsaka S, Kishikawa S, Kishi M, Saito S, Takahashi F, Kaneko K, Suzuki K, Yao T, Ishijima M, Saito T.
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Journal Title
J Pathol Clin Res
Volume: 7
Issue: 4
Pages: 361-374
DOI
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[Journal Article] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers.2021
Author(s)
Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 112
Issue: 10
Pages: 4393-4403
DOI
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[Journal Article] iPSC-Derived Neoantigen-Specific CTL Therapy for Ewing Sarcoma2021
Author(s)
Ishii Midori、Ando Jun、Yamazaki Satoshi、Toyota Tokuko、Ohara Kazuo、Furukawa Yoshiki、Suehara Yoshiyuki、Nakanishi Mahito、Nakashima Kazutaka、Ohshima Koichi、Nakauchi Hiromitsu、Ando Miki
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Journal Title
Cancer Immunology Research
Volume: 9
Issue: 10
Pages: 1175-1186
DOI
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[Journal Article] Identification of a Novel MAN1A1-ROS1 Fusion Gene Through mRNA-based Screening for Tyrosine Kinase Gene Aberrations in a Patient with Leiomyosarcoma2020
Author(s)
Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Kurisaki-Arakawa A, Sato S, Kobayashi E, Mizuno S, Ueno T, Morii T, Okuma T, Kurihara T, Hasegawa N, Sano K, Sasa K, Okubo T, Kim Y, Mano H, Saito T
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Journal Title
Clin Orthop Relat Res
Volume: -
Issue: 4
Pages: 838-852
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[Journal Article] Diffuse expression of MUC6 defines a distinct clinicopathological subset of pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma2020
Author(s)
Kishikawa S, Hayashi T, Saito T, Takamochi K, Kohsaka S, Sano K, Sasahara N, Sasa K, Kurihara T, Hara K, Suehara Y, Takahashi F, Suzuki K, Yao T
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Journal Title
Mod Pathol
Volume: -
Issue: 4
Pages: 786-797
DOI
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[Journal Article] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with compound EGFR mutations.2020
Author(s)
Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Hara K, Kishikawa S, Sano K, Takahashi F, Suehara Y, Saito T, Takahashi K, Suzuki K, Yao T.
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Journal Title
Human Pathology
Volume: 14
Pages: 42-51
DOI
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[Journal Article] Identification of Novel CD74-NRG2α Fusion From Comprehensive Profiling of Lung Adenocarcinoma in Japanese Never or Light Smokers2020
Author(s)
Kohsaka S, Hayashi T, Nagano M, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Shiraishi Y, Kishikawa S, Suehara Y, Takahashi F, Takahashi K, Suzuki K, Takamochi K, Mano H
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Journal Title
Journal of Thoracic Oncology
Volume: -
Issue: 6
Pages: 30098-8
DOI
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[Journal Article] Activation of insulin-like growth factor-1 receptor confers acquired resistance to osimertinib in non-small cell lung cancer with EGFR T790M mutation2020
Author(s)
Hayakawa D, Takahashi F, Mitsuishi Y, Tajima K, Hidayat M, Winardi W, Ihara H, Kanamori K, Matsumoto N, Asao T, Ko R, Shukuya T, Takamochi K, Hayashi T, Suehara Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kohsaka S, Mano H, Takahashi K
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Journal Title
Thorac Cancer
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 140-149
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The role of chemotherapy and radiotherapy in localized extraskeletal osteosarcoma2020
Author(s)
Heng Marilyn、Gupta Abha、Chung Peter W、Bishop Andrew J.、Ueda Takafumi、Kakunaga Shigeki、Kawai Akira、Sugiura Hideshi、Kidani Teruki、Nagano Akihito、Yamamoto Norio、Tsuchiya Hiroyuki、Yanagawa Takashi、Morioka Hideo、Simose Shoji、Yamagami Yoshiki、Yamamoto Tetsuji、Kawasaki Motohiro、Torigoe Tomoaki .et.al
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 125
Pages: 130-141
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical genomic sequencing of pediatric and adult osteosarcoma reveals distinct molecular subsets with potentially targetable alterations.2019
Author(s)
Suehara Y, Alex D, Bowman A, Middha S, Zehir A, Chakravarty D, Wang L, Jour G, Nafa K, Hayashi T, Jungbluth AA, Frosina D, Slotkin E, Shukla N, Meyers P, Healey J, Hameed M, Ladanyi M.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 25
Issue: 21
Pages: 6346-6356
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Protein Expression Profiles Corresponding to Histological Changes with Denosumab Treatment in Giant Cell Tumors of Bone.2019
Author(s)
Suehara Y, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kohsaka S, Kazuno S, Sano K, Hasegawa N, Miura Y, Akaike K, Kim Y, Takamochi K, Takahashi F, Ueno T, Kaneko K, Saito T.
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Journal Title
Proteomics Clin Appl
Volume: 13
Issue: 5
Pages: 1800147-1800147
DOI
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[Presentation] 臨床的治療実用可能な遺伝子変化の骨・軟部腫瘍における効率的同定法2022
Author(s)
原 義之, 市田 美夕, 五木田 茶舞, 菊田 一貴, 鳥越 知明, 元井 紀子, 安田 政実, 平林 かおる, 林 大久生, 齋藤 剛, 石島 旨章
Organizer
第37回日本整形外科学会基礎学術集会
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[Presentation] Whole exome sequence/RNA sequenceによる腱滑膜巨細胞腫の新規融合遺伝子、遺伝子変異の同定2022
Author(s)
津田 祐輔, 平田 真, 小林 寛, 河野 博隆, 西田 佳弘, 大隈 知威, 阿江 啓介, 川井 章, 穴澤 卯圭, 末原 義之, 松田 浩一
Organizer
第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
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[Presentation] Ewing肉腫における血漿中のcell-free RNAを用いた高感度融合遺伝子解析2022
Author(s)
長谷川 延彦, 高阪 真路, 岩田 慎太郎, 川井 章, 齋藤 剛, 佐々 恵太, 窪田 大介, 末原 義之, 高木 辰哉, 間野 博行, 石島 旨章
Organizer
第95回日本整形外科学会学術集会
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[Presentation] Comprehensive transcriptome analysis of Cap site at the 5'end in osteosarcomas.2021
Author(s)
Sano K, Suehara Y, Oguchi A, Sasa K, Hayashi T, Kurihara T, AkaikeK, Kim Y, Okubo T, Kubota D, Takagi T, Murakawa Y, SaitoT.
Organizer
2021 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
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[Presentation] Comprehensive transcriptome analysis of endoplasmic reticulum stress in osteosarcomas.2020
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Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Sano K, Sasa K, Kubota D, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Saito T.
Organizer
European Society For Medical Oncology, ASIA 2020
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Author(s)
Tanaka K, Mizusawa J, Kawai A, Nakayama R, Tsukushi S, Asanuma K, Matsumoto Y, Hiraga H, Hiraoka K, Watanuki M, Yonemoto T, Abe S, Katagiri H, Nishida Y, Nagano A, Suehara Y, Fukuda H, Ozaki T, Iwamoto Y.
Organizer
American Society of Clinical Oncology, 2020 Annual Meeting
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[Presentation] Detection of Fusion Genes in Inflammatory Myofibroblastic Tumor/Inflammatory Pseudotumor by Nanostring-Based Screening System.2020
Author(s)
Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Kohsaka S, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Kim Y, Yao T, Kaneko K, Saito T.
Organizer
USCAP, the 2020 Annual Meeting
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[Presentation] Detection of fusion genes in inflammatory myofibroblastic tumor by NanoString and immunohistochemistry.2020
Author(s)
Kurihara T, Suehara Y, Sano K, Akaike K, Hayashi T, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Yao T, Kaneko K, Saito T.
Organizer
2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
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[Presentation] Expression Analysis of proteins associated with the regulation of c-kit and surgical material in gastrointestinal stromal tumor in which the effectiveness of HSP90 inhibitors has been pointed out.2020
Author(s)
Sasa K, Suehara Y, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
Organizer
2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
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Sano K, Suehara Y, Sasa K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Okubo T, Hayashi T, Kaneko K, Saito T.
Organizer
2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
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末原 義之, Alex Deepu, 林 大久生, Bowman Anita, Middha Sumit, Zehir Ahmet, Wang Lu, Meyers Paul, Healey John, Hameed Meera, Ladanyi Marc
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第58回日本癌治療学会学術集会
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Invited
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[Presentation] Efficacy of IRE1α-XBP1 inhibitors in osteosarcomas2019
Author(s)
Kurihara T, S Suehara Y, Hayashi T, Takagi T, Akaike K, Sano K, Kaneko K, Saito T.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
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