Analysis of organelle dynamics in a single spine in neurodegenerative diseases

• Project/Area Number: 19K23720
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0701:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Tsuboi Masafumi 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (20847123)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 小胞体ーミトコンドリア接触 / 大脳皮質 / 電子顕微鏡法 / 神経変性疾患 / ３次元電子顕微鏡法

Outline of Research at the Start

ミトコンドリアを初めとするオルガネラの機能異常はアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症・進行と密接に関係する可能性が示唆されてきたが、それら疾患の発症において単一のスパインレベルでオルガネラにどのような変化が起きているかはよく分かっていない。そこで本研究では、3次元電子顕微鏡観察法と光学顕微鏡観察法を組み合わせたミクロな解析手法に基づきこれまでとは異なる切り口で特定の神経細胞における単一のスパイン解析を行い、ミトコンドリアなどのオルガネラ機能異常がいかに神経変性疾患発症に寄与するかを検討する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, to elucidate the causal relationship between the abnormality of ER-Mitochondria contact site (MERCS) and the pathogenesis of Alzheimer's disease, we tried to establish a method to quantify the amount of ER-mitochondria contact in a single spine of glutamatergic neurons in the mouse cortex. As a result, we succeeded in developing a new analysis method using deep learning and quantifying the amount of ER-mitochondria contact from serial section electron microscopy in a high-throughput manner.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、小胞体とミトコンドリアの接触異常とアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の発症との関連が報告されている。本研究で確立した解析手法は、神経変性疾患の患者様の死後脳や疾患モデルマウスの脳内で細胞の臓器とも言えるオルガネラの微細構造にどのような変化が起きているかをハイスループットに解析することを可能にする。これにより、神経変性疾患の発症を引き起こす微細なオルガネラの構造異常が見つかり、新規の薬剤ターゲットや治療法開発につながる可能性がある。