Regulation of osteoarthritic pain by M2 macrophages

• Project/Area Number: 19K24037
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Takano Shotaro 北里大学, 医学部, 助教 (10596505)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 神経ペプチド / M2マクロファージ / 疼痛 / マクロファージ / M1 / M2

Outline of Research at the Start

OA患者の滑膜組織、OAモデルマウスを用いてM2マクロファージとOA疼痛との関連性を検討する(①、②)。M2サブタイプM2a, M2cによるOA疼痛惹起機構を明らかにする(③)。①全人工膝関節全置換術(TKA)時に採取したOA患者の滑膜組織を用いてM2マクロファージマーカーと疼痛との関連性を検討する。②薬剤誘発および自然発症OAマウス(STR/Ort)の関節内にM2マクロファージ除去剤を投与後、滑膜組織における種々の神経ペプチド発現レベルを検討する。③ゲノム編集により作製したM2a,M2c由来神経ペプチドノックアウトマウスを用いてM2由来神経ペプチドの疼痛への関与を検討する。

Outline of Final Research Achievements

We investigated role of peptide Lv in osteoarthritic pain. Bone marrow macrophages (BMM) BMM were stimulate with vehicle, LPS, or LPS + peptide Lv, and Tnfa expression and TNF-α productio. To examine the effect of peptide Lv deficiency on macrophages and synovitis, peptide Lv-deficient mice were generated using genome editing. LPS-induced Tnfa expression and TNF-α production were evaluated in BMM isolated from wildtype and peptide Lv-deficient mice. Additionally, Tnfa expression levels were compared between wildtype and peptide Lv-deficient mice with and without synovitis. Peptide Lv suppressed the LPS-mediated elevation in TNF-α. LPS stimulation significantly increased Tnfa expression and TNF-α production in BMM derived from peptide Lv-deficient mice compared to wildtype mice. Synovial TNF-α expression was elevated in peptide Lv-deficient compared to wildtype mice with synovitis. Peptide Lv may be a useful therapeutic target for synovitis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

変形性関節症における疼痛は患者の生活の質、日常生活動作を著しく低下させるため、健康寿命の延伸には疼痛治療は極めて重要である。本研究成果は新たな疼痛治療標的を供給するものであり、新規治療薬の開発に繋がる可能性を秘めている。

Research Products

• [Journal Article] Increase in CD5L expression in the synovial membrane of knee osteoarthritis patients with obesity (2021)
  • Author(s): Shoji S, Uchida K, Inoue G, Takata K, Mukai M, Aikawa J, Iwase D, Takano S, Sekiguchi H, Takaso
  • Journal Title: Cent Eur J Immunol Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor is regulated by the canonical and non-canonical transforming growth factor-β pathway in synovial fibroblasts derived from osteoarthritis patients (2019)
  • Author(s): Takano S, Uchida K, Shoji S, Itakura M, Iwase D, Aikawa J, Mukai M, Sekiguchi H, Inoue G, Takaso M.
  • Journal Title: Biomed Res Int Volume: - Pages: 6959056-6959056
  • DOI: 10.1155/2019/6959056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoarthritis patients with high haemoglobin A1c have increased Toll-like receptor 4 and matrix metalloprotease-13 expression in the synovium. (2019)
  • Author(s): Murata K, Uchida K, Takano S, Shoji S, Iwase D, Aikawa J, Yokozeki Y, Sekiguchi H, Takaso M.
  • Journal Title: Diabetes Metab Syndr Obes Volume: 12 Pages: 1151-1159
  • DOI: 10.2147/dmso.s209677
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 変形性膝関節症患者の滑膜組織におけるPeptide Lvの発現と疼痛への関与の検討 (2020)
  • Author(s): 迎 学、内田健太郎、高野昇太郎、高田研、岩瀬大、相川淳、大貫裕子、関口裕之、井上玄、高相晶士
  • Organizer: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 変形性膝関節症の滑膜組織においてTGF-βによって誘導される神経ペプチドの探索 (2019)
  • Author(s): 高野昇太郎、内田健太郎、相川淳、岩瀬大、迎学、宮城正行、井上玄、関口裕之、大貫裕子、高相晶士
  • Organizer: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会