Estrogen-related receptor alpha induces epithelial-mesenchymal transition through cancer-stromal interactions in endometrial cancer

Research Project

Project/Area Number	19K24049
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
Research Institution	Kyoto Prefectural University of Medicine
Principal Investigator	Yoriki Kaori 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70851682)
Project Period (FY)	2019-08-30 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	エストロゲン関連受容体 / 癌ー間質相互作用 / 上皮間葉転換 / 子宮体癌 / 癌-関連相互作用 / 癌-間質相互作用
Outline of Research at the Start	子宮体癌の罹患者数は増加しているが、進行症例に対する有効な治療法はない。子宮体癌の新たな治療戦略確立にはその発癌・進展機構に基づいた分子機構の解明が求められる。我々は、エストロゲン受容体と構造が似ているがリガンドを有さないオーファン核内受容体であるERRαについて着目し、これまでにERRαが子宮体癌の悪性化や進展維持作用をもつこと、さらにERRαが癌-間質相互作用を介して上皮間葉転換を引き起こし、癌細胞の遊走・浸潤能を促進することを明らかにした。本研究では、ERRαが癌-間質相互作用を介して癌細胞の浸潤・転移促進を制御する分子メカニズムを明らかにし、癌微小環境選択的な治療方法を確立させる。
Outline of Final Research Achievements	We investigated whether ERRα could participate in epithelial-mesenchymal transition (EMT) in endometrial cancer through cancer-stromal interactions. Two endometrial cancer cell lines were co-cultured with endometrial stromal cells (T-HESCs). EMT-associated factors including vimentin, Snail, and ZEB1 were upregulated in cancer cells overexpressing ERRα and that TGF-β was induced in T-HESCs. In contrast, ERRα knockdown suppressed EMT-associated factors in cancer cells and TGF-β in T-HESCs. ERRα overexpression increased EMT-associated factors after TGF-β exposure; however, it decreased E-cadherin at protein level. ERRα knockdown suppressed EMT-associated factors after TGF-β exposure, whereas E-cadherin remained unchanged. ERRα knockdown attenuated the stimulation of migration and invasion by TGF-β. ERRα is a potential target for inhibiting TGF-β-induced EMT through cancer-stromal interactions in endometrial cancer.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	子宮体癌の増殖や発癌にエストロゲンが深く関与するが、本疾患の病態はこれだけでは説明できず、新たな治療戦略確立にはその発癌・進展機構に基づいた分子機構の解明が必要である。エストロゲン関連受容体（ERRα）は子宮体癌の悪性化や進展維持作用をもつことが知られる。さらにERRαは癌微小環境において癌細胞のエネルギー代謝に関わる遺伝子発現を変化させることにより、低酸素などのストレス環境に適応しており、子宮体癌微小環境の構築に重要な役割を果たしている。本研究でERRαを介した癌細胞の転移・浸潤作用の分子メカニズムを解明できたことは、新たな癌微小環境選択的な子宮体癌治療法の開発への重要な糸口となる。