Molecular basis of low-dose effects based on super enhancer transcriptional regulation on nuclear receptors induced by in utero exposure of next-generation bisphenol derivatives

• Project/Area Number: 20H00635
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 63:Environmental analyses and evaluation and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Matsushima Ayami 九州大学, 理学研究院, 准教授 (60404050)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀬々 潤 株式会社ヒューマノーム研究所, 本社, 代表取締役社長 (40361539)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥44,330,000 (Direct Cost: ¥34,100,000、Indirect Cost: ¥10,230,000); Fiscal Year 2022: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2021: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000); Fiscal Year 2020: ¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000)
• Keywords: 発現制蛋白質 / 生体分子 / 受容体化学 / 人体有害物質 / 内分泌かく乱物質 / 生物活性分子 / 微量化学物質 / 活性発現の分子機構 / 発現制御 / 生理活性 / 内分泌撹乱物質 / 蛋白質 / 内分撹乱乱物質

Outline of Research at the Start

食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。このメカニズム解明は、健康・安全のために必須緊要であり、さらに、新薬開発にもに繋がる重要な課題である。申請者らは、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)を発見し、これにビスフェノールAの代替である新世代ビスフェノールも結合できることを見出した。本課題研究では、これに基づき、最新のゲノム解析技術を用いて低用量効果の分子基盤を解明する。

Outline of Final Research Achievements

Bisphenol A, which is used worldwide as an industrial raw material for plastics, is also a toxic environmental chemical with adverse effects from exposure at very low doses. Their targets are estimated to be nuclear receptors that exist in the cell nucleus and regulate gene transcription. Therefore, bisphenol A derivatives are increasingly being used as substitutes for bisphenol A. In this study, we found that bisphenol A derivatives bind to the estrogen receptors more strongly than bisphenol A. Furthermore, we elucidated that it acts as a coactivator binding inhibitor for the estrogen receptor β. This is the first report of an environmental chemical acting as a coactivator-binding inhibitor.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

文明社会においては、多種多様な化学物質が環境中に放出されている。これらの環境化学物質の安全性評価は、ヒトの健康と環境のために重要である。現在、有害環境化学物質ビスフェノールAが示す、生殖系のみならず脳神経でも発現する悪影響の分子メカニズムは未解明である。本研究では、この解明の端緒として、ビスフェノールA誘導体が、転写共役因子阻害剤として働くことを明らかにするなど、有意義な研究成果を得た。

Research Products

• [Journal Article] High cytotoxicity of a degraded TBBPA, dibromobisphenol A, through apoptotic and necrosis pathways (2023)
  • Author(s): Suyama Keitaro、Kesamaru Hitoshi、Okubo Takashi、Kasatani Kazumi、Tomohara Keisuke、Matsushima Ayami、Nose Takeru
  • Journal Title: Heliyon Volume: 9 Issue: 1 Pages: e13003-e13003
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e13003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Estrogen-Related Receptor γ Maintains Pancreatic Acinar Cell Function and Identity by Regulating Cellular Metabolism (2022)
  • Author(s): 1.Choi, J., Oh, T. G., 他12名., Matsushima, A., Kim, P., Mun, J., Paik, M., Cho, S., Lee, I., Whitcomb, D.C., Greer, P., Blobner, B., Goodarzi, M.O., Pandol, S.J., Rotter, J.I., NAPS2 Consortium, Fan, W., Bapat, S.P., Zheng, Y., Liddle, C., Yu, R.T., Atkins, A.R., Downes, M., Yoshihara, E., Evans, R.M., Suh, J.M.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 163 Issue: 1 Pages: 239-256
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crystal structure of endocrine-disrupting chemical bisphenol A and estrogen-related receptor γ (2022)
  • Author(s): Matsushima Ayami、Teramoto Takamasa、Kakuta Yoshimitsu
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 171 Issue: 1 Pages: 23-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvab145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuropeptide gene expression in the fetal mouse brain exposed to an endocrine-disrupting chemical (2022)
  • Author(s): Hosose, M., Shirane, K., Ishibashi, T., Ito, K., Tagawa, K., and Matsushima, A.
  • Journal Title: Peptide Science Volume: 2021 Pages: 2021-2021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] スフェノール類が環境ホルモンとして作用する機構を解明―コンピュータシミュレーションを駆使して見出した複雑な作用 (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Journal Title: 化学（化学同人） Volume: 77 Pages: 23-26
• [Journal Article] Bisphenol A derivatives act as novel coactivator-binding inhibitors for estrogen receptor β (2021)
  • Author(s): Iwamoto Masaki、Masuya Takahiro、Hosose Mari、Tagawa Koki、Ishibashi Tomoka、Suyama Keitaro、Nose Takeru、Yoshihara Eiji、Downes Michael、Evans Ronald M.、Matsushima Ayami
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 297 Issue: 5 Pages: 101173-101173
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101173
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Direct evidence of edge-to-face CH/π interaction for PAR-1 thrombin receptor activation (2021)
  • Author(s): Asai Daisuke、Inoue Naoko、Sugiyama Makiko、Fujita Tsugumi、Matsuyama Yutaka、Liu Xiaohui、Matsushima Ayami、Nose Takeru、Costa Tommaso、Shimohigashi Yasuyuki
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 51 Pages: 116498-116498
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116498
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Design and synthesis of a universal coactivator peptide binding to the estrogen receptor and Nurr1 (2021)
  • Author(s): 3.Tagawa, K., Suyama, K., Kesamaru, H., Masuya, T., Nose, T., Matsushima, A.
  • Journal Title: Peptide Science 2020 Volume: 2020 Pages: 123-124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of the influence of halogenation on the binding of bisphenol A to the estrogen-related receptor γ (2020)
  • Author(s): K. Suyama, S. Kaneko, H. Kesamaru, X. Liu, A. Matsushima, Y. Kakuta, T Okubo, K. Kasatani, T. Nose
  • Journal Title: Chemical research in toxicology Volume: 33(4) Issue: 4 Pages: 889-902
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00379
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alanine scanning and characterization of core peptides in Scombridae fish family for construction of Kiss1 super analog (2020)
  • Author(s): Ohga Hirofumi、Akase Fumiko、Sakanoue Ryo、Matsushima Ayami、Ohta Kohei、Matsuyama Michiya
  • Journal Title: General and Comparative Endocrinology Volume: 288 Pages: 113356-113356
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2019.113356
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 乳癌治療のホルモン剤と有害環境化学物質に見られる類似点と相違点 (2023)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: 第６回ナノ材料科学・応用研究会
  • Invited
• [Presentation] Next-generation bisphenols disrupt the coactivator’s binding (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: International Congress on Pure & Applied Chemistry Kota Kinabaru 2022
• [Presentation] 幼若マウス脳におけるエストロゲン関連受容体γ型の免疫染色 (2022)
  • Author(s): 松島綾美、行武美華、荒巻光汰、仙波和惠
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] Halogen-containing Bisphenols strongly bind to Estrogen Receptors、5th International Symposium on Halogen Bonding (2022)
  • Author(s): 枡屋宇洋、岩本雅輝、松島綾美
  • Organizer: 5th International Symposium on Halogen Bonding
  • Invited
• [Presentation] アタマがよくなるクスリを作ることは可能か (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: シュレーディンガーの水曜日（サイエンスカフェ）
  • Invited
• [Presentation] Structural Insight for the different transcriptional properties against the typical estrogen-response element between estrogen receptor alpha and beta (2022)
  • Author(s): 石橋知佳、荒巻光汰、白根共太、松島綾美
  • Organizer: 第59回ペプチド討論会
• [Presentation] 生体内ハロゲン結合の指標開発を目指した第一原理計算 (2022)
  • Author(s): 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: DV-Xα研究会 2022
• [Presentation] 内分泌撹乱物質を曝露した胎仔マウス脳における神経系遺伝子の発現変動 (2022)
  • Author(s): 細瀬摩利、白根共太、石橋知佳、伊藤琴音、田川幸樹、松島綾美
  • Organizer: 令和4年度日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] エストロゲン受容体に強く結合する新世代ビスフェノールの神経モデル細胞を用いた影響解析 (2022)
  • Author(s): 多田悠亮、白根共太、荒巻光汰、岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、石橋知佳、巣山慶太郎、野瀬 健、松島綾美
  • Organizer: 環境化学物質 3 学会合同大会
• [Presentation] ハロゲン含有リガンドによる生体内ハロゲン結合の系統的解析 (2022)
  • Author(s): 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] マウス脳におけるエストロゲン受容体β型の標的遺伝子解析 (2022)
  • Author(s): 白根共太、細瀬摩利、石橋知佳、伊藤琴音、松島綾美
  • Organizer: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] evelopment of a new clipping method for ab initio calculation to evaluate halogen bonds in ligand/receptor protein crystal structures (2021)
  • Author(s): 枡屋宇洋、伊藤琴音、石橋知佳、岩本雅輝、田川幸樹、松島綾美
  • Organizer: 2021International Chemical Congress of Pacific Basin Soieties(Pacifichem2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発 (2021)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: 分子構造・電子構造物性物理化学研究会2021
  • Invited
• [Presentation] Neuropeptide gene expression in the fetal mouse brain exposed to an endocrine-disrupting chemical (2021)
  • Author(s): 細瀬摩利、白根共太、石橋知佳、伊藤琴音、田川幸樹、松島綾美
  • Organizer: 第58回ペプチド討論会
• [Presentation] 第一原理計算を用いた甲状腺ホルモンとその受容体のハロゲン結合解析 (2021)
  • Author(s): 伊藤琴音
  • Organizer: 第20回泉屋コロキウム
• [Presentation] ビスフェノールCが示す2つの転写活性：エストロゲン受容体α活性化能とエストロゲン受容体β阻害能 (2021)
  • Author(s): 岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、田川幸樹、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] エストロゲン応答配列として機能するゲノム上の新規反復配列 (2021)
  • Author(s): 石橋知佳、白根共太、細瀬摩利、伊藤琴音、松島綾美
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 新世代ビスフェノールはERβのコアクチベータ結合阻害剤として働く (2021)
  • Author(s): 岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 環境ホルモン学会 第19回研究発表会
• [Presentation] タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発 (2021)
  • Author(s): 伊藤琴音、石橋知佳、細瀬摩利、松島綾美
  • Organizer: DV-Xα研究会 2021
• [Presentation] ビスフェノール胎仔期暴露によるマウス脳の遺伝子発現変動 (2021)
  • Author(s): 細瀬摩利、田川幸樹、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 第58回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体が結合するリピート配列と転写活性 (2021)
  • Author(s): 石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 第58回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] ビスフェノール誘導体の女性ホルモン受容体活性化作用を阻害作用に転換する (2021)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: 光・量子デバイス研究会-革新的材料の創出とデバイス応用-
  • Invited
• [Presentation] 有害環境化学物質ビスフェノールC構造に基づく新規なエストロゲン受容体阻害剤 (2021)
  • Author(s): 岩本雅輝、巣山慶太郎、野瀬 健、松島綾美
  • Organizer: 令和３年度日本生化学会 九州支部例会
• [Presentation] 女性ホルモン受容体と核内受容体Nurr1に結合するコアクチベータペプチドの設計と合成 (2020)
  • Author(s): 田川幸樹、巣山慶太郎、袈裟丸仁志、枡屋宇洋、野瀬 健、松島綾美
  • Organizer: 第57回ペプチド討論会
• [Presentation] エストロゲン受容体αとオーファン核内受容体 Nurr1に結合する合成コアクチ ベータペプチドの合理的設計 (2020)
  • Author(s): 田川幸樹、巣山慶太郎、袈裟丸仁志、枡屋宇洋、野瀬 健、松島綾美
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] ビスフェノール構造に基づくエストロゲン受容体の新規アンタゴニストの系統的合成 (2020)
  • Author(s): 岩本雅輝、巣山慶太郎、野瀬健、松島綾美
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 有環境化学物質に由来する女性ホルモン受容体の阻害剤設計 (2020)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: 光・量子ビーム応用技術調査専門委員会第3回委員会
  • Invited
• [Presentation] 三環系ビスフェノールを母体としたエストロゲン受容体アンタゴニストの設計合成 (2020)
  • Author(s): 岩本雅輝 、巣山慶太郎 、野瀬健、松島綾美
  • Organizer: 令和2年度日本生化学会九州支部例会
• [Remarks] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://chem.kyushu-univ.jp/biochem/
• [Remarks] 有害環境化学物質ビスフェノール類の作用機構を解明（プレスリリース）
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/f/45362/21_10_06_01.pdf
• [Remarks] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://lsfb.scc.kyushu-u.ac.jp