プロスタグランジン受容体を標的とした構造に基づく創薬
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20H03434
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森本 和志 九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867)
細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | プロスタグランジン / GPCR / 立体構造解析 / SBDD / 構造解析 / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Research at the Start |
プロスタグランジン(PG)類は最も代表的な生理活性脂質であり、計8種類のGタンパク質共役型受容体(GPCR)を介して炎症や発がんなど様々な生理・病態生理に関与する。本研究では構造未決定のPG受容体の構造を決定し、構造比較を行うことで、複数存在するリガンドの特異的な認識機構を明らかにする。
さらに立体構造を利用した新規リガンドの同定を目指す。これにより、従来法では見つかってこなかった新規骨格を持つリガンドの発見や、PG受容体のリガンド認識および活性化機構を理解する上で重要な知見が得られることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
８種類存在するPG受容体のうち、現在もまだその半数が立体構造未決定である。特に、PGD2受容体DP1、PGF2α受容体FP、PGI2受容体IPの構造が未決定であり、これらの受容体がPGE2やトロンボキサンA2とのリガンド構造の微細な違いをどのようにして識別しているのかは未だ明らかではない。加えて、FP受容体アゴニストは緑内障の治療薬として、IP受容体アゴニストは閉塞性動脈硬化症の治療薬として治験が実施されており、また過去には、DP1受容体アンタゴニストがナルコレプシーの治療薬として、EP1受容体アンタゴニストが過活動膀胱や逆流性食道炎を対象として治験が行われた経緯があり、これらの受容体の正確な立体構造情報を得ることは、創薬を上も重要な課題である。
一方、PG受容体を含むGPCRファミリーは一般に野生型では非常に不安定であり、発現・精製のためには変異導入による受容体安定化が必須となる。そこで本年度は、立体構造未決定のPG受容体に対して、N末端およびC末端の切断、細胞内第３ループへの水溶性タンパク質の融合、膜貫通領域への点変異導入を行い、熱安定性の改善を行った。さらに得られた熱安定性変異体を昆虫細胞等に発現させ、タグ精製およびゲルろ過精製を行い、十分量の精製タンパク質が得られることを確認した。
さらに、立体構造情報を用いたin silicoドッキングスクリーニングについて予備的な検討として、既存のPG受容体リガンドとの結合を予測するための条件設定を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はPG受容体の構造解析および構造情報を基づく化合物開発を目的としている。本年度は受容体発現コンストラクトの熱安定性の向上を達成しており、順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きPG受容体の構造解析に取り組んでいきたいと考える。またリガンド開発研究にもドッキングシミュレーションによるin silicoスクリーニングを実施していく予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Cryo-EM Structure of the Prostaglandin E Receptor EP4 Coupled to G Protein.2021
Author(s)
Nojima S, Fujita Y, Kimura KT, Nomura N, Suno R, Morimoto K, Yamamoto M, Noda T, Iwata S, Shigematsu H, Kobayashi T.
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Journal Title
Structure
Volume: 29
Issue: 3
Pages: 252-260
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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