プロスタグランジン受容体を標的とした構造に基づく創薬
| Project/Area Number |
20H03434
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森本 和志 九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867)
細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | プロスタグランジン / GPCR / 立体構造解析 / SBDD / 構造解析 / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Research at the Start |
プロスタグランジン(PG)類は最も代表的な生理活性脂質であり、計8種類のGタンパク質共役型受容体(GPCR)を介して炎症や発がんなど様々な生理・病態生理に関与する。本研究では構造未決定のPG受容体の構造を決定し、構造比較を行うことで、複数存在するリガンドの特異的な認識機構を明らかにする。
さらに立体構造を利用した新規リガンドの同定を目指す。これにより、従来法では見つかってこなかった新規骨格を持つリガンドの発見や、PG受容体のリガンド認識および活性化機構を理解する上で重要な知見が得られることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
主に5種類存在するプロスタグランジン（PG）類のうち、PGE2にはシグナル伝達の異なる4種類の受容体が存在し、最も多様な生理作用を担っている。このうちのEP4受容体は、腸管粘膜保護やがん免疫応答に関わることから、近年、潰瘍性大腸炎や抗がん剤開発の標的として注目されており、既存のものとは異なる骨格を持つEP4標的化合物が求められている。
研究代表者らはこれまで、アンタゴニストを結合した不活性型EP4受容体の結晶構造
およびGsタンパク質を結合した活性型EP4受容体のクライオ電子顕微鏡構造を決定してきた。そこで本年度は、これらの立体構造を用いたin silicoリガンドスクリーニングを実施した。
不活性型、活性型それぞれの立体構造を鋳型としてドッキングシミュレーションにより、700万を超える化合物ライブラリーの中から、スコアの高い化合物をそれぞれ約70種を選定した。続いて、EP4受容体発現細胞を用いたシグナルアッセイを実施した結果、アンタゴニストおよびアゴニスト活性を有する化合物を複数見出した。これらの化合物は、既存の化合物に比べると活性は劣るものの、新規の骨格として今後、誘導体化による構造改変の有望なプラットフォームとなることが期待される。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(46 results)
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[Journal Article] Inhibition of 7-dehydrocholesterol reductase prevents hepatic ferroptosis under an active state of sterol synthesis2024
Author(s)
Yamada N, Karasawa T, Ito J, Yamamuro D, Morimoto K, Nakamura T, Komada T, Baatarjav C, Saimoto Y, Jinnouchi Y, Watanabe K, Miura K, Yahagi N, Nakagawa K, Matsumura T, Yamada KI, Ishibashi S, Sata N, Conrad M, Takahashi M
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 15
Issue: 1
Pages: 2195-2195
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural insights into the G protein selectivity revealed by the human EP3-Gi signaling complex2022
Author(s)
Ryoji Suno, Yukihiko Sugita, Kazushi Morimoto, Hiroko Takazaki, Hirokazu Tsujimoto, Mika Hirose, Chiyo Suno-Ikeda, Norimichi Nomura, Tomoya Hino, Asuka Inoue, Kenji Iwasaki, Takayuki Kato, So Iwata, Takuya Kobayashi
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 40(11)
Issue: 11
Pages: 111323-111323
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cryo-EM Structure of the Prostaglandin E Receptor EP4 Coupled to G Protein.2021
Author(s)
Nojima S, Fujita Y, Kimura KT, Nomura N, Suno R, Morimoto K, Yamamoto M, Noda T, Iwata S, Shigematsu H, Kobayashi T.
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Journal Title
Structure
Volume: 29
Issue: 3
Pages: 252-260
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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