| Project/Area Number |
20H03487
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
Matsuzaki Goro 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松永 哲郎 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00723206)
松本 壮吉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30244073)
高江洲 義一 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
梅村 正幸 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 結核 / 病原因子 / マクロファージ / インフラマソーム / 結核菌 / IL-1β / ミトコンドリア / 免疫抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
結核菌は、マクロファージの活性化と殺菌能を抑制して細胞内寄生を成立させる。これに関与する病原因子の一つ、Zmp1は、感染防御に重要なサイトカイン、IL-1βの産生を抑制する。申請者らは、Zmp1がミトコンドリア電子伝達系を標的とすること、ミトコンドリア障害を誘発することを見出した。本研究は、この知見を基盤に、1．Zmp1によるミトコンドリア障害と免疫抑制の分子機構の解明、2. 結核菌由来新規ミトコンドリア標的分子の同定とその病原性の解明、3.ミトコンドリア機能修復による新規抗結核免疫療法の開発、を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infects macrophages and establishes intracellular parasitism. A mycobacterial virulence factor Zmp1 is known to suppress interleukin (IL)-1β production resulting in phagosome maturation arrest. To clarify the molecular mechanism of Zmp1-mediated IL-1b suppression, we screened the host target molecule of Zmp1 and identified GRIM-19, a subunit of the mitochondrial respiratory chain complex. GRIM-19 knockout macrophages failed to produce IL-1β by mycobacterial infection as well as in response to NLRP3 inflammasome-activating stimuli such as extracellular ATP. We also found that GRIM-19 is required for the generation of mitochondrial reactive oxygen species (mROS) that was known to induce NLRP3 inflammasome activation. All the results suggest that Zmp1 suppresses NLRP3 inflammasome activation via binding to GRIM-19 and suppressing mROS generation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
結核は、いまだに人類の健康に対する大きな障害であり、新たな免疫療法とワクチンの開発が待たれている。しかし、これまで行われてきた免疫療法の試みは大きな成果を上げておらず、これは結核菌が産生する病原因子が積極的に免疫系による感染マクロファージの活性化を抑制しているのがその一因であると私達は考えている。この点を解決するためには、結核菌が免疫を抑制する分子機構を解明し、それに対して阻害作用を有する分子標的薬を開発することが重要と考えている。今回の研究で結核菌Zmp1の宿主標的分子を同定したことは、Zmp1分子標的薬の設計とスクリーニングへの第1歩として、社会的意義があるものと考えられる。
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