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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of molecular mechanism of mitochondrial damage and immune suppression induced by Mycobacterium tuberculosis

Research Project

Project/Area Number 20H03487
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

松崎 吾朗  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松永 哲郎  東北大学, 医学系研究科, 助教 (00723206)
松本 壮吉  新潟大学, 医歯学系, 教授 (30244073)
高江洲 義一  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
梅村 正幸  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords結核菌 / 病原因子 / IL-1β
Outline of Annual Research Achievements

結核菌(Mtb)由来病原因子、Zmp1は、結核菌に対する感染防御免疫系の重要な分子であるIL-1βの産生を抑制する。本研究は、このZmp1によるIL-1β産生抑制の分子機構解明を目指して行われた。申請者らは、Zmp1がミトコンドリア電子伝達系複合体Iの構成分子であるGrim-19に結合すること、Grim-19がNLRP3 inflammasomeの活性化に必須であることを見出しており、この結果に基づき、令和4年度は以下の研究を行った。
感染におけるGRIM-19の役割をさらに検討するため、LysM-Creを用いたGRIM-19コンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作出し、そこから調製したGRIM-19-cKOマクロファージを用いた実験を行った。その結果、Mtb弱毒株であるBCGの感染ならびにTLR2に対するPam3CSK4刺激への応答では、Il1bおよびIl6 mRNAの最大発現にGRIM-19が必要であることを見出した。すなわち、GRIM-19はimmediate early genesの発現制御に関与することが強く示唆される。現在、その具体的な機序を解析中である。
これに加えて、Zmp1の標的となる第2の宿主タンパク質として、RING-type E3ユビキチンリガーゼの一つを同定し、その欠損J774.1マクロファージ細胞を樹立して機能解析を行った。BCG感染ならびにPam3CSK4刺激によるIl6の発現制御にこのE3が関与する可能性を見出した。現在、具体的な機序を解析中である。
さらに、Zmp1阻害剤の開発を目指して、anti-Zmp1 nanobody を2クローン開発した。このnanobodyにユビキチンE3リガーゼへの結合性を有する低分子を結合させてZmp1のプロテアソームによる分解を誘導することにより、抗Zmp1タンパク分解キメラ分子(PROTAC)の開発に取り組んでいる。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 Other

All Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Presentation] 結核菌Zmp1によるIL-1β産生抑制の分子機構2023

    • Author(s)
      松﨑吾朗、高江洲義一
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
    • Invited
  • [Presentation] マイコバクテリア感染によって誘導されるサイトカイン産生におけるGrio19の新規役割2023

    • Author(s)
      高江洲義一、梅村正幸、松﨑吾朗
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
  • [Presentation] Zinc metalloprotease (Zmp) 1欠損BCGの追加接種による肺炎誘導のメカニズム2023

    • Author(s)
      梅村正幸、渡久地ジュリ亜、吉里真誼、下忠義継、高江洲義一、松﨑吾朗
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
  • [Presentation] マイコバクテリアの産生する病原因子Zinc Metalloprotease 1(Zmp1)による炎症性サイトカインIL-1β産生抑制の分子機構2022

    • Author(s)
      松﨑吾朗、藏根友美、梅村正幸、大原直也、高江洲義一
    • Organizer
      第33回日本比較免疫学会学術集会
  • [Presentation] TAB2とTAB3はTLR刺激に応答したサイトカイン産生に必須である2022

    • Author(s)
      Tanveer Ali、松﨑吾朗、高江洲義一
    • Organizer
      第33回日本生体防御学会学術総会
  • [Presentation] 結核菌のエフェクタータンパク質Zmp1と会合する宿主E3ユビキチンリガーゼの機能解析2022

    • Author(s)
      高江洲義一、Nguen Huong Minh、梅村正幸、松﨑吾朗
    • Organizer
      第33回日本生体防御学会学術総会
  • [Presentation] マイコバクテリア感染肺におけるTCRVγ6 γδT細胞の検出2022

    • Author(s)
      梅村正幸、波多野晋也、下忠龍生、吉里真、渡久地ジュリ亜、高江洲義一、吉開康信、松﨑吾朗
    • Organizer
      第33回日本生体防御学会学術総会
  • [Presentation] A novel role of GRIM-19 in cytokine production in macrophages upon mycobacterial infection2022

    • Author(s)
      Giichi Takaesu, Tomomi Kurane, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki.
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Effect of Zmp1-deficient BCG vaccination in protective immunity to pulmonary tuberculosis2022

    • Author(s)
      Masayuki Umemura, Masayori Yoshisato, Ryusei Shimotada, Julia Toguchi, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Remarks] 熱帯生物圏研究センターのホームページでの分子感染防御学分野へのリンク

    • URL

      https://tbc.skr.u-ryukyu.ac.jp/%e5%88%86%e5%ad%90%e6%84%9f%e6%9f%93%e9%98%b2%e5%be%a1%e5%ad%a6%e5%88%86%e9%87%8e/

  • [Remarks] 琉球大学熱帯生物圏研究センター分子感染防御学分野の独自ウェブサイト

    • URL

      https://hostdefense.skr.u-ryukyu.ac.jp/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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