腫瘍惹起性炎症を標的とした新規大腸がん治療法の開発

• Project/Area Number: 20H03758
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 谷口 浩二 北海道大学, 医学研究院, 教授 (20627020)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: 炎症 / がん

Outline of Research at the Start

がん死亡の約9割はがんの転移によると考えられているが、現在、がん転移の予防や治療に有効な方法がなく、新しい予防・治療方法の開発が強く望まれている。本研究では大腸がん細胞自身が引き起こす炎症どのようにがん微小環境に影響してがんの発生や浸潤・転移に寄与しているかのメカニズムを明らかにすることを目的とし、その知見を元にヒトに応用できる新しい大腸がん転移予防・治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

現在、がん転移に対する新しい予防・治療方法の開発が強く望まれている。慢性炎症はサイトカインを介してがん細胞の増殖や生存を直接的に促進する事に加え、免疫細胞や線維芽細胞などのがんの微小環境に影響を及ぼす事で間接的にがんを進展させる。これまでは免疫細胞側のサイトカインやケモカインに注目したがん微小環境の研究が主流であったが、今回の研究では、「腫瘍惹起性炎症」、つまり大腸がん細胞自身のドライバー遺伝子変化やそれに伴う炎症再生シグナルの活性化がどのようにがん細胞からのサイトカイン・ケモカインの産生増減を誘導して慢性炎症やがん免疫に影響しているかを、新規技術であるオルガノイド培養とゲノム編集、網羅的解析などを駆使して明らかにすることを目的とする。その知見を元にがん微小環境を免疫抑制から抗腫瘍免疫へと変換する方法を開発し、ヒトに応用できる新しい大腸がん転移予防・治療法を提唱する事を目標とする。
大腸がんの発がん過程に関与するがん遺伝子とがん抑制遺伝子の遺伝子改変を行い、実験に使用する改変腸オルガノイドを作製する。また遺伝子改変のために、腸オルガノイドを用いて、レンチウイルスとCRISPR/Cas9システムにてゲノム編集を行うか、ノックアウトマウスの腸からオルガノイドを樹立した。さらに IL-6 familyの共受容体gp130の下流で活性化する炎症再生シグナル伝達経路を活性化したオルガノイドを作製し、遺伝子発現解析を行なった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCSD(米国)
• [Int'l Joint Research] University of California, San Diego(米国)
• [Int'l Joint Research] University of California, San Diego(米国)
• [Journal Article] Decreased Proteasomal Function Exacerbates Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Chronic Inflammation in Obese Adipose Tissue (2024)
  • Author(s): Nakagawa S, Fukui-Miyazaki A, Yoshida T, Ishii Y, Murata E, Taniguchi K, Ishizu A, Kasahara M, Tomaru U
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: - Issue: 6 Pages: 1033-1046
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.02.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion (2023)
  • Author(s): Hu X、Yasuda T、Yasuda-Yosihara N、Yonemura A、Umemoto T、Nakachi Y、Yamashita K、Semba T、Arima K、Uchihara T、Nishimura A、Bu L、Fu Li、Wei F、Zhang J、Tong Y、Wang H、Iwamoto K、Fukuda T、Nakagawa H、Taniguchi K、Miyamoto Y、Baba H、Ishimoto T
  • Journal Title: JHEP Reports Volume: 5 Issue: 12 Pages: 100892-100892
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100892
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NKG2D Ligand Expression Induced by Oxidative Stress Mitigates Cutaneous Ischemia-Reperfusion Injury (2023)
  • Author(s): Keishi Makita、Noriyuki Otsuka、Utano Tomaru、Koji Taniguchi、Masanori Kasahara
  • Journal Title: Journal of Histochemistry & Cytochemistry Volume: 71 Issue: 2 Pages: 61-72
  • DOI: 10.1369/00221554221147582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Quiescent LGR5+ Stem Cells in the Human Colon (2022)
  • Author(s): Ishikawa K, Sugimoto S, Oda M, Fujii M, Toshimitsu K, Sawada K, Shimokawa M, Saito M, Kawasaki K, Ishii R, Taniguchi K, Sato T.
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 163 Issue: 5 Pages: 1391-1406
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.081
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The SFK-YAP axis promotes gastrointestinal carcinogenesis (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of the SFK-YAP pathway regulated by the IL-6 family cytokines in gastrointestinal cancer (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SFK-YAP module is a new potential therapeutic target in gastrointestinal cancer (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第96回生化学会大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 消化器における炎症と組織再生・がんの研究 (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第69回日本病理学会秋期特別総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New development in basic research targeting inflammation and immunity in gastrointestinal cancer (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第34回日本消化器癌発生学会総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 消化器がんにおけるSFK-YAPシグナル経路の役割の解析 (2023)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] New development in translational research targeting inflammation and immunity in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New development in translational research targeting inflammation in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A gp130-SFK-YAP module promotes colonic tumorigenesis (2022)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] Study on the role of activation of the SFK-YAP signaling induced by IL-6 family cytokines in gastrointestinal cancer (2022)
  • Author(s): Koji Taniguchi
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会