| Project/Area Number |
20J20445
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 43010:Molecular biology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
LI SIHAN 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | リボソーム停滞 / ユビキチン化 / リボソーム分解 / 18S NRD / 出芽酵母 / 翻訳品質管理 / 翻訳 / 開始コドン / 異常リボソーム |
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| Outline of Research at the Start |
リボソームは遺伝暗号を解読するタンパク質合成装置である。遺伝暗号の解読機能を失った異常リボソームを分解、除去する経路として18S NRDが存在するが、その詳細な機構について不明な点が多く残されている。
本研究では1)異常リボソームの区別、認識機構、2)異常リボソームの分解の前提となるサブユニット解離の仕組みを中心に、18S NRDの分子機構の解析を行う。その上、自然変異、環境ストレス等により産生される異常リボソームを同定し、18S NRDの生理的意義の理解を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内でリボソームがmRNA上のコドンを解読しタンパク質を合成する翻訳活動を担う。コドン解読活性を持たない機能欠損リボソームは、出芽酵母において18S Nonfunctional rRNA Decay (NRD)と呼ばれる機構によって分解・除去される。しかし、機能欠損リボソームに起因する翻訳異常の実体、およびそれが認識される分子機構は明らかとされていなかった。
本研究は18S NRDの分子機構および生理的意義の解明を目的とした。一年目、二年目では、変異型18S rRNAである18S: A1755Cを保持する機能欠損リボソームが翻訳開始コドンで停滞すること、E3ユビキチンリガーゼMag2およびFap1によるリボソームタンパク質uS3の二段階のユビキチン化が18S NRDの惹起に必須であることを明らかにした。三年目は、リボソーム停滞と18S NRDの誘導との関連を調べるため、Mag2とFap1の基質特異性に着目して解析した。その結果、Mag2が翻訳速度の遅いリボソームを全般的に認識する可能性が示唆された一方、Fap1が単独のリボソームに特化した停滞感知因子であることを見出した。また、翻訳停滞に起因するリボソーム分解系の一般性を出芽酵母およびヒト培養細胞で検証した結果、異なる機序で翻訳を阻害する複数の薬剤が18S NRDの引き金であるuS3のユビキチン化を亢進させ、リボソーム小サブユニットの分解を引き起こすことが示唆された。本研究で解明した18S NRDの分子機構は、哺乳類における研究の基盤となり、リボソームの異常が原因となるリボソーム病の発症機序の解明、および薬剤投与がもたらすリボソームへの影響と副作用との関連等の理解につながると期待される。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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