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Identification of signaling pathways involved in fungal pathogenicity and search for novel targets for antifungal drugs

Research Project

Project/Area Number 20K06550
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
Research InstitutionMusashino University

Principal Investigator

KATADA Toshiaki  武蔵野大学, 薬学研究所, 名誉教授 (10088859)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsGタンパク質 / エフェクター / 細胞内シグナル伝達 / 真菌 / 細胞内シグナル伝達系 / 真菌感染症 / p21-activated kinase / 感染症 / 病原性 / 遺伝学 / 生化学 / 分子細胞生物学 / 阻害剤スクリーニング / シグナル伝達 / 低分子量G蛋白質
Outline of Research at the Start

本研究では、真菌の病原性獲得機構の分子基盤の理解と新たな抗真菌薬の標的探索に向けて、真菌の形態変化と細胞増殖に関わるシグナル受容・応答機構を解明する。申請者によるヒトを含む高等真核生物を対象とした広範なシグナル伝達研究の蓄積は、最もプリミティブな真核生物である真菌のシグナル伝達系を比較論的に解析・理解する上で極めて優位な状況となる。これまでの抗真菌薬は、ヒトと同じ真核細胞という制約から、標的部位は極めて限定された状況にある。したがって、真菌の病原性獲得といった新しい視点から、ヒトとは異なるシグナル伝達系に創薬標的を求める探索研究は、的確なアプローチであり、新奇性・独創性の高いものである。

Outline of Final Research Achievements

It is estimated that more than 1.5 million human deaths occur annually worldwide due to fungal infections. In this study, we sought to elucidate the intracellular signaling pathways that cause fungal infections, and to identify lead compounds for antifungal drugs by expanding our understanding of cell morphology regulation mechanisms via the Rac/CDC42 pathway. We found that the effector Cla4 downstream of Rac/CDC42 is required for normal mycelial growth. We also identified compounds that inhibit the activation of dermatophyte Rac/CDC42 and the kinase activity of Cla4, and found that these compounds inhibited mycelial growth.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの抗真菌薬は、ヒトと同じ真核細胞という制約から、真菌に特有な細胞壁β-1,3グルカン、細胞膜エルゴステロール合成酵素の阻害薬、あるいはピリミジン系核酸合成阻害薬という状況で、抗菌薬や抗ウイルス薬の開発とは異なり、抗真菌薬の標的部位は極めて限定された状況にある。したがって、真菌の病原性獲得といった新しい視点から、シグナル伝達系に創薬標的を求める探索研究は、ユニークなアプローチであり、これまでにない新たな発見を生み出せるものと考えられる。菌糸成長を標的として、同定したRacやCDC42の周辺分子を阻害する低分子化合物は新規作用標的を有する抗真菌薬のリード化合物となるものと期待される。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] epi-Aszonalenin B from Aspergillus novofumigatus inhibits NF-κB activity induced by ZFTA-RELA fusion protein that drives ependymoma2022

    • Author(s)
      Ishikawa Kazuki、Ishii Masaki、Yaguchi Takashi、Katada Toshiaki、Ichinose Koji、Ohata Shinya
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 596 Pages: 104-110

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.01.076

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ependymoma associated protein Zfta is expressed in immature ependymal cells but is not essential for ependymal development in mice2022

    • Author(s)
      Herranz-P?rez Vicente、Nakatani Jin、Ishii Masaki、Katada Toshiaki、Garc?a-Verdugo Jose Manuel、Ohata Shinya
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1493-1493

    • DOI

      10.1038/s41598-022-05526-y

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Caenorhabditis elegans PTR/PTCHD PTR-18 promotes the clearance of extracellular hedgehog-related protein via endocytosis2021

    • Author(s)
      Chiyoda Hirohisa、Kume Masahiko、del Castillo Carla Cadena、Kontani Kenji、Spang Anne、Katada Toshiaki、Fukuyama Masamitsu
    • Journal Title

      PLOS Genetics

      Volume: 17 Issue: 4 Pages: e1009457-e1009457

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1009457

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of a versatile HPLC-based method to evaluate the activation status of small GTPases2021

    • Author(s)
      Araki Makoto、Yoshimoto Kaho、Ohta Meguri、Katada Toshiaki、Kontani Kenji
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 297 Issue: 6 Pages: 101428-101428

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101428

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] mTOR及びトポイソメラーゼⅠ阻害はテント上上衣腫原因タンパク質 によるNF-κB経路活性化を抑制する2022

    • Author(s)
      中尾 英嘉, 石井 雅樹, 堅田 利明, 大畑 慎也
    • Organizer
      第66回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 皮膚糸状菌p21-activatad kinase TrCla4 によるアクチンを介した菌糸成長制御2022

    • Author(s)
      石井雅樹,山田剛,宇賀英子,堅田利明,大畑慎也
    • Organizer
      第41回関東医真菌懇話会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Aspergillus属真菌由来の抗Rhizopus oryzae活性物質の探索 第1報2022

    • Author(s)
      澤田 悠佳, 石川 和樹, 石井 雅樹, 大畑 慎也, 矢口 志, 堅田 利明, 市瀬 浩志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Exploratory research of bioactive compounds from Fungi Aspergillus species to address unmet medical needs2021

    • Author(s)
      Kazuki ISHIKAWA, Shinya OHATA, Masaki ISHII, Takashi YAGUCHI, Toshiaki KATADA, Koji ICHINOSE
    • Organizer
      The 11th JSP-CSP-KSP Joint Symposium of Pharmacognosy
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 上衣腫原因融合タンパク質ZFTA-RelAFUS2の核移行機構2021

    • Author(s)
      小島瑠莉, 石井雅樹, 堅田利明, 大畑慎也
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 皮膚糸状菌p21-activated kinase PAKは菌糸形態に寄与する2021

    • Author(s)
      石井雅樹、大畑慎也、山田剛、宇賀英子、堅田利明
    • Organizer
      第94回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 皮膚糸状菌Rac及びCDC42の 菌糸成長における機能解析2020

    • Author(s)
      松原 理佳、石井 雅樹、高橋沙由美、堀越えみり、 宇賀 英子、大畑 慎也、堅田 利明
    • Organizer
      第64回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 皮膚糸状菌Rhoファミリータンパク質及びそのGEFは菌糸成長に寄与する2020

    • Author(s)
      石井雅樹、山田剛、宇賀英子、 堅田利明、大畑慎也
    • Organizer
      第103回日本細菌学会関東支部総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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