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Clarification of the molecular mechanism of NF-kB regulation by novel family of linear ubiquitin binding protein

Research Project

Project/Area Number 20K06611
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43060:System genome science-related
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

Takahashi Hirotaka  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsユビキチン結合タンパク質 / ZFAND / 直鎖ユビキチン鎖 / NF-kB / ユビキチン鎖結合タンパク質 / ユビキチン鎖 / NF-kBシグナル / NF-κB / 直鎖状ユビキチン鎖 / ユビキチン結合蛋白質 / コムギ無細胞蛋白質合成系
Outline of Research at the Start

本研究では、ヒト2万種タンパク質アレイを用いた網羅的結合解析より、直鎖型ポリユビキチン鎖結合タンパク質として見出された4つのZFANDファミリータンパク質を解析対象とする。これらのZFANDは、いずれも細胞においてNF-κBシグナルを抑制することから、NF-κBシグナルの新規制御因子として機能すると考えられる。本研究では、この4つのZFANDのPolyUb鎖の特異性や結合アフィニティー、結合様式などの生化学的性質を明らかにする。得られた生化学的性質をもとに、ZFANDの細胞内におけるNF-κBシグナル制御機構を明らかにし、4つのZFANDの細胞内での役割やその生理学的意義の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In protein ubiquitination process, eight kinds of polyubiquitin chains are formed by conjugation of one ubiquitin molecule to another ubiquitin that binds to target proteins. The functions and roles of individual polyubiquitin chains are mainly decided by ubiquitin binding proteins (UBPs). In this study, we attempted to clarify the roles of novel M1-UBPs belonging to ZFAND family, which has been identified in our previous study, in a signal transduction of NF-kB activation. Our results strongly suggested that ZFAND5 that showed high binding activity with M1-ubiquitin chain suppressed the NF-kB signaling by acting with proteins that are subjected with K63- and M1-polyubiquitination. Interestingly, this suppression was proceeded in concert with other UBPs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NF-kBシグナル伝達経路は細胞の炎症や免疫、生存を左右する非常に重要な経路であり、これまでに多くの研究が成されている。しかし、個々の細胞イベントによって、使われる因子やそのアウトプットとして起こる細胞応答は複雑多岐にわたっており、まだ未詳な点が少なくない。本研究において、これまで機能未知だったZFANDファミリーに焦点を絞り、その機能の一端の解明に成功した。これらの結果から、NF-kB活性化時に形成されるユビキチン鎖に、ZFAND5をはじめとするUBPが数多く集結し、その活性を制御していることが示唆されており、上記の炎症や免疫のイベントに寄与することが示唆された。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways2022

    • Author(s)
      Oikawa Daisuke、Gi Min、Kosako Hidetaka、Shimizu Kouhei、Takahashi Hirotaka、Shiota Masayuki、Hosomi Shuhei、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tsuruta Daisuke、Sawasaki Tatsuya、Tokunaga Fuminori
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 13 Issue: 8 Pages: 694-694

    • DOI

      10.1038/s41419-022-05145-5

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protein?protein interactions between jasmonate-related master regulator MYC and transcriptional mediator MED25 depend on a short binding domain2022

    • Author(s)
      Takaoka Yousuke、Suzuki Kaho、Nozawa Akira、Takahashi Hirotaka、Sawasaki Tatsuya、Ueda Minoru
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 298 Issue: 1 Pages: 101504-101504

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101504

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A simple method for labeling proteins and antibodies with biotin using the proximity biotinylation enzyme TurboID2022

    • Author(s)
      Shioya Ryouhei、Yamada Kohdai、Kido Kohki、Takahashi Hirotaka、Nozawa Akira、Kosako Hidetaka、Sawasaki Tatsuya
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 592 Pages: 54-59

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.12.109

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk42021

    • Author(s)
      Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 102303-102303

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102303

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Thalidomide and its metabolite 5‐hydroxythalidomide induce teratogenicity via the cereblon neosubstrate PLZF2021

    • Author(s)
      Yamanaka Satoshi、Murai Hidetaka、Saito Daisuke、Abe Gembu、Tokunaga Etsuko、Iwasaki Takahiro、Takahashi Hirotaka、Takeda Hiroyuki、Suzuki Takayuki、Shibata Norio、Tamura Koji、Sawasaki Tatsuya
    • Journal Title

      The EMBO Journal

      Volume: 40 Issue: 4 Pages: 1-1

    • DOI

      10.15252/embj.2020105375

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MIND bomb 2 prevents RIPK1 kinase activity-dependent and -independent apoptosis through ubiquitylation of cFLIPL2021

    • Author(s)
      Nakabayashi Osamu、Takahashi Hirotaka、Moriwaki Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohtake Fumiaki、Murai Shin、Tsuchiya Yuichi、Koyahara Yuki、Saeki Yasushi、Yoshida Yukiko、Yamazaki Soh、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya、Nakano Hiroyasu
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 80-80

    • DOI

      10.1038/s42003-020-01603-y

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Human DUB Protein Array for Clarification of Linkage Specificity of Polyubiquitin Chain and Application to Evaluation of Its Inhibitors2020

    • Author(s)
      Takahashi Hirotaka、Yamanaka Satoshi、Kuwada Shohei、Higaki Kana、Kido Kohki、Sato Yusuke、Fukai Shuya、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 8 Issue: 6 Pages: 152-152

    • DOI

      10.3390/biomedicines8060152

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Development of small chemical compounds that specifically inhibit the deubiquitinating enzyme USP152022

    • Author(s)
      Kana Higaki, Kazuma Iwata, Yusuke Sato, Yangying Hao, Susumu Goyama, Daisuke Takaya, Teruki Honma, Fuminori Tokunaga, Hirotaka Takahashi, Tatsuya Sawasaki
    • Organizer
      Ubiquitin New Frontier from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP15を特異的に阻害する低分子化合物の開発2022

    • Author(s)
      檜垣 佳奈, 岩田 和真, 佐藤 裕介, 郝楊穎, 合山 進, 髙谷 大輔, 本間 光貴, 徳永 文稔, 高橋 宏隆, 澤崎 達也
    • Organizer
      第45回分子生物学会年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析2022

    • Author(s)
      高橋 宏隆,坂口 詩穏,西野 耕平, 小迫 英尊, 及川 大輔,徳永文稔,澤崎 達也
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会・シンポジウム ユビキチンワールドを制御する脱ユビキチン化酵素の疾患、創薬における重要性
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] タンパク質アレイ技術を基盤とした脱ユビキチン化酵素の機能解析2022

    • Author(s)
      高橋 宏隆,檜垣 佳奈,山中 聡士,佐藤 裕介,平野 港,好井 健太朗,髙谷 大輔,本間 光貴,及川 大輔,徳永 文稔,澤崎 達也
    • Organizer
      第27回病態プロテアーゼ学会 ワークショップ「タンパク質修飾プロテアーゼによる生体機能調節」
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 無細胞蛋白合成系を用いた、ユビキチン化によって制御されるNF-kBおよびIFNシグナル伝達経路の分子機構解明2021

    • Author(s)
      高橋宏隆
    • Organizer
      第17回感染症サイトカイン研究会
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of small chemical compounds that specifically inhibit the deubiquitinating enzyme USP152021

    • Author(s)
      Higaki K, Yamanaka S, Iwata K, Sato Y, Takaya D, Honma T, Tokunaga F, Takahashi H, Sawasaki T
    • Organizer
      The 19th Protein Island Matsuyama International Symposium
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      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] デングウイルスNS3に結合する新規宿主因子SIGIRRの機能解析2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆, 重松 裕樹,鈴木 陽一,Vasudevan G. Subhash,澤崎 達也
    • Organizer
      第68回日本ウイルス学会学術集会
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  • [Presentation] In vitroおよび細胞レベルの2つの相互作用解析を基盤としたウイルスRNA受容体MDA5の新規結合タンパク質の網羅的同定2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆,坂口 詩穏,林 徳宙,入江 崇,小迫 英尊,澤崎 達也
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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    • Invited
  • [Presentation] デングウイルスNS3に結合する新規宿主因子SIGIRRの同定と機能解析2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆, 重松 裕樹,鈴木 康嗣, 渡辺 幸三, 鈴木 陽一,Subhash G. Vasudevan, 澤崎 達也
    • Organizer
      第27回トガ・フラビ・ペスチウイルス研究会
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  • [Presentation] USPファミリーの脱ユビキチン化酵素を特異的に阻害する低分子化合物の開発。2020

    • Author(s)
      高橋 宏隆,山中 聡士,桒田 翔平,檜垣 佳奈,佐藤 裕介,深井 周也,徳永 文稔,澤崎 達也。
    • Organizer
      第93回生化学会。シンポジウム「ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア」。
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    • Invited
  • [Presentation] コムギ無細胞タンパク質アレイ技術を用いたユビキチンシグナル解析2020

    • Author(s)
      高橋 宏隆
    • Organizer
      第6回日本血管生物学会若手研究会
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  • [Presentation] コムギ無細胞系を用いた直鎖状ユビキチン鎖の新規デコーダー分子の網羅的探索と機能解析。2020

    • Author(s)
      高橋 宏隆, 長尾 和哉, 岩崎 誠, 佐藤 裕介,及川 大輔, 徳永 文稔, 澤崎 達也
    • Organizer
      第43回 日本分子生物学会年会 ワークショップ「多彩な生理機能を発揮するユビキチンコードのバイオロジー」
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  • [Book] Methods of Mathematical Oncology, Fusion of Mathematics and Biology2021

    • Author(s)
      Morishita R, Takahashi H, Sawasaki T
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      Springer
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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