Pathogenesis-based therapeutic approaches to chemotherapy-induced peripheral neuropathy
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20K07027
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
高久 静香 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (50383013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三五 一憲 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, プロジェクトリーダー (50291943)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 末梢神経障害 / 抗がん剤 / ニューロン / シュワン細胞 / 共培養 / ミエリン構造 / ドラッグリポジショニング / リピドーム解析 / ミエリン形成 / シグナル伝達 / 軸索変性・再生 / 髄鞘形成 |
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| Outline of Research at the Start |
抗がん剤治療による末梢神経障害（CIPN）は発症機序に不明な点が多く、有効な緩和や予防法が存在しない。CIPNは患者のQuality of life（QOL）を著しく低下させ、抗がん剤の投与量減少や治療中止を余儀なくされることがあるため、CIPNの予防・治療法の確立は急務である。申請者らは成熟ラット初代培養ニューロン、各種株化感覚ニューロン、運動ニューロン、株化シュワン細胞、またそれらの共培養による髄鞘形成誘導モデルを用いて、抗がん剤による発症機序をそれぞれ確認し、それらの知見に基づき、実験動物による検証を進める予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤の副作用として末梢神経障害が出現する頻度は高く、患者のQOL低下の要因ともなり、また難治である。抗がん剤の種類によって、障害される部位が異なり、そのメカニズムは充分に解明されておらず、成因に基づく根本的治療法も確立されていない。その上、がんの進行に伴う栄養・代謝障害によるニューロパチーや免疫力低下による感染症なども考慮する必要がある。
進行・再発の大腸がんに対して汎用されるオキサリプラチン（L-OHP）は脊髄後根神経節（DRG）内の感覚ニューロン細胞株に直接毒性を示すことが報告されているが、その細胞障害メカニズムは明らかになっていない。本研究では初代培養ラットDRGニューロン、株化DRGニューロンND7/23、株化シュワン細胞IFRS1を用いて、L-OHPによる細胞間相互作用ネットワークの解明を行っている。また、L-OHPの他、「痛み」を引き起こし、微小管の障害と報告されているパクリタキセルを用いて細胞障害を検討した。一方、末梢神経障害を予防・緩和するサプリメントや漢方薬なども使用されている。しかしながら、いずれも根本的治療法ではなく、予防・緩和に充分な効果を発揮しているとは言い難い。
そこで、本研究では感覚神経DRGニューロン-IFRS1シュワン細胞共培養にターゲットの異なる抗がん剤を投与することにより、ニューロン、シュワン細胞の薬剤感受性の違い、ミエリン構造や神経ネットワークが変性していることを観察し、それらの障害がてんかん・パーキンソン病治療薬ゾニサミドを投与することでネットワークの変性を抑制もしくは遅延することが観察できた。さらに、リピドーム解析を行い細胞増殖や代謝に関与していることが示唆された。今後は臨床に応用できる様、薬剤性ニューロパチーの病態解明や治療薬開発を目指す。
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Report
(4 results)
Research Products
(37 results)
