| Project/Area Number |
20K07088
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
雑賀 史浩 和歌山県立医科大学, 薬学部, 客員研究員 (10644099)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松崎 伸介 森ノ宮医療大学, 保健医療学部, 教授 (60403193)
木口 倫一 和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (90433341)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 痒み / 乾癬 / イミキモド / ミクログリア / 脊髄 / ガストリン放出ペプチド（GRP) / Gi-DREADD / CNO / ガストリン放出ペプチド / ガストリン放出ペプチド受容体 / サイトカイン |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、乾癬の病的な痒みに着目し、その脊髄内発現機構の解明を目指す。
まず、乾癬慢性掻痒モデルマウスにおける脊髄内ガストリン放出ペプチド－受容体システムの役割を評価する。
次に、そのマウスにおける脊髄グリア細胞の活性化やガストリン放出ペプチド－受容体システムを調節する炎症性メディエーターの役割について種々の遺伝子改変マウスを用いて明らかにするとともに、新規痒み調節因子の同定を含めた慢性掻痒の新規治療戦略を提示する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスに5 %イミキモドクリーム（IMQ）を繰り返し塗布することで、皮膚の紅斑・肥厚や痂疲の落屑とともに長期的な痒みを誘発する乾癬マウスモデルを確立した。
皮膚において、IL-1β、IL4、CCL3、CCL 4mRNAの著しい発現増加が認められたものの、これらのリコンビナントタンパクの単独皮下投与で有意な掻破行動の増加は確認できなかった（今後も継続した評価を行っていく）。
脊髄において、このかゆみ発現のタイムスケジュールと一致するガストリン放出ペプチド（GRP）およびガストリン放出ペプチド受容体（GRPR） mRNAの発現の増加を確認した。さらにIMQによる乾癬様かゆみが、GRP陽性神経の化学遺伝学的阻害（GRP-Gi-DREADDマウス）または GRPR陽性神経除去（Bombesin-saporin）によって抑制されたことから、脊髄内痒み伝達機構におけるGRP-GRPRシステムがこの病的な痒み機構に関連することを明らかにした。ミクログリアは神経障害性疼痛などの慢性疼痛との関連を示唆する多くの報告があるが、かゆみの調節における脊髄ミクログリアの役割に関する報告はほとんどない。最終年度には、IMQ誘発性乾癬様マウスモデルの脊髄におけるミクログリアマーカーや炎症性メディエーターのmRNA発現増加および免疫染色による肥大型ミクログリア数の大幅な増加などの活性化像を確認した。また、レシニフェラトキシンにより感覚ニューロンを除去すると、かゆみに関連した引っ掻き行動と脊髄後角の肥大性ミクログリアの数が減少したことから、掻把刺激の感覚ニューロン入力は、IMQ適用後の脊髄ミクログリアの活性化に部分的に寄与している可能性があることを認めた。
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Report
(4 results)
Research Products
(13 results)
