Analyses of the mechanism of neurodegeneration in the brain by organic arsenic compounds-focusing on DNA methylation
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20K07240
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
増田 知之 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70372828)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
文東 美紀 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00597221)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 有機ヒ素 / 神経変性疾患 / DNAメチル化 |
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| Outline of Research at the Start |
ジフェニルアルシン酸 (DPAA) は自然界に存在しない有機ヒ素化合物である．DPAAに曝露した住民の脳を調べたところ，海馬が萎縮するとともに脳血流も低下しており，DPAAが長期に亘って脳に留まった結果，神経変性が進行したと推測される．本研究は，DPAAによる脳の神経変性機序を分子レベルで明らかにすることを目的とする．そのために，DPAAに曝露した非ヒト霊長類 (カニクイザル) の海馬を用いて，DNAメチル化に有意な増減のあるサイトを見いだし，DPAAによってもたらされる脳内での遺伝子発現推移の全容に迫る．
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| Outline of Annual Research Achievements |
ジフェニルアルシン酸（DPAA）は自然界に存在しない有機ヒ素化合物である。DPAAに曝露した住民の脳を調べたところ、海馬が萎縮するとともに脳血流も低下しており、DPAAが長期に亘って脳に留まった結果、神経変性が進行したと推測される。培養神経細胞にDPAAを添加してTauの増減を調べたところ、濃度依存的に有意な増加がみられた。しかしながら、DPAAがどのような分子機序で脳でのTau発現を亢進し、神経変性をもたらすか不明である。
脳はDNAメチル化の主要ターゲットであり、脳内のDNAメチル化は「環境」に応じて変化し、脳活動に大きな影響を及ぼす。本症例でもDPAAへの曝露によって脳内のDNAメチル化に変化が生じ、遺伝子発現のオン・オフが切り替わった結果、神経変性に至った可能性が高い。そこで、本研究ではDPAA投与後の非ヒト霊長類（カニクイザル）の脳組織を経時的に（投与5・29・170・339日後）サンプリングし、イルミナ社のアレイによって、そのゲノムDNA内のメチル化サイトを網羅的に検出する。以上の解析によって、DPAAによる脳の神経変性機序を分子レベルで明らかにすることを目的とする。
本年度は、DPAA曝露後の長期的な影響を調べるため、DPAA（1 mg/kg/day）投与339日後のカニクイザル脳の4つの領域におけるDNAメチル化サイトの変動を調べ、これまでに得られたデータ（投与5～170日後のデータ）も含め、大規模な比較検討作業を進めた。その結果、小脳および側頭葉外側部におけるメチル化変動が、他の脳領域と比較してそれぞれ大きく異なるプロフィールを有することが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
組織のサンプリング、メチル化解析ともに特に問題なく進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
網羅的な遺伝子発現解析を行い、DNAメチル化変化に連動する遺伝子発現変化の検討を進める。さらに、神栖住民の臨床データとの照合作業に向けて、これまでに得られた脳の4つの領域でのDNAメチル化サイト変動データ（投与5～339日後のデータ）と網羅的遺伝子発現解析データを組み合わせたマルチオミックス解析を実施し、DNAメチル化変動に由来する遺伝子発現変化についても明らかにする。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
