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The role of anterior cingulate cortical microglia in pathophysiology of neuropathic pain and novel drug targets

Research Project

Project/Area Number 20K07291
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

Hisaoka-Nakashima Kazue  広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20393431)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森岡 徳光  広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20346505)
中村 庸輝  広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (60711786)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsミクログリア / 神経障害性疼痛 / 慢性疼痛
Outline of Research at the Start

慢性疼痛は既存の鎮痛薬で奏効しないため、より有効で安全な新規鎮痛薬の開発が求められている。したがって、慢性疼痛の病態メカニズムを明らかにし、病態仮説に則った合理的な新薬の開発は急務である。そこで、本研究では慢性疼痛患者と慢性疼痛モデル動物で共通に認められている前帯状皮質ミクログリア活性化に着目して、慢性疼痛の病態と関連する脳内分子基盤の解明にアプローチする。慢性疼痛により生じるミクログリア活性化に伴う機能変化について解析し、慢性疼痛による情動系および感覚系機能異常に対するミクログリアの役割を明らかにすることで、前帯状皮質ミクログリアを標的とした新たな慢性疼痛治療薬の開発への手がかりとする。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we are intended to elucidate the role of microglia in pathophysiology of neuropathic pain by using partial sciatic nerve ligation (PSNL) model mice. Inhibition of microglia activation by minocycline, local hippocampal microglia depletion with clodronate liposome, or inhibition of high mobility group box-1 (HMGB1) by GZA and anti-HMGB1 antibody blocked cognitive impairment induced by PSNL. Cognitive impairment could be due to degenerative changes in contralateral hippocampal neurons, as observed in PSNL mice. Treatment with anti-HMGB1 antibody blocked PSNL-induced degenerative effects observed in hippocampal neurons. Thus, HMGB1-mediated microglial activation and changes neuronal plasticity could be related to cognitive impairment associated with neuropathic pain.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

慢性疼痛が如何にして脳ミクログリアを活性化するのかは、これまで全く不明であったが、本研究はミクログリア活性化に対するHMGB1の関与を明らかにした。これらの独自の知見を切り口として、慢性疼痛時に活性化する脳ミクログリアの機能と役割について見出すことが出来れば、鎮痛薬の創薬ターゲットとしてのミクログリアの新たな可能性を創造することができる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] High-mobility group box 1-mediated hippocampal microglial activation induces cognitive impairment in mice with neuropathic pain2022

    • Author(s)
      Kazue Hisaoka-Nakashima, Kazuto Ohata, Natsuki Yoshimoto, Shintarou Tokuda, Nanako Yoshii, Yoki Nakamura, Dengli Wang, Keyue Liu, Hidenori Wake, Takayuki Yoshida, Yukio Ago, Kouichi Hashimoto, Masahiro Nishibori, Norimitsu Morioka
    • Journal Title

      Exp Neurol .

      Volume: 355 Pages: 114146-114146

    • DOI

      10.1016/j.expneurol.2022.114146

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-interleukin-6 receptor antibody improves allodynia and cognitive impairment in mice with neuropathic pain following partial sciatic nerve ligation2022

    • Author(s)
      Hisaoka-Nakashima Kazue、Moriwaki Kodai、Yoshimoto Natsuki、Yoshii Toshiki、Nakamura Yoki、Ago Yukio、Morioka Norimitsu
    • Journal Title

      International Immunopharmacology

      Volume: 112 Pages: 109219-109219

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2022.109219

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Perineural high-mobility group box 1 induces mechanical hypersensitivity through activation of spinal microglia: involvement of glutamate-NMDA receptor dependent mechanism in spinal dorsal horn.2021

    • Author(s)
      Nakamura Y, Fukuta A, Miyashita K, Zhang FF, Wang D, Liu K, Wake H, Hisaoka-Nakashima K, Nishibori M, Morioka N
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol

      Volume: 186 Pages: 114496-114496

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2021.114496

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 難治性疼痛に対する創薬標的としての HMGB1 の可能性2022

    • Author(s)
      中村 庸輝、中島 一恵、森岡 徳光
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 海馬のミトコンドリア機能障害は神経障害性疼痛マウスに不安・うつ行動を誘発する2022

    • Author(s)
      吉本 夏輝、中島 一恵、中村 庸輝、森岡 徳光
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会・第43回日本臨床薬理学会学術総会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 慢性疼痛モデル:抗体製剤の経鼻投与による疼痛と付随する情動・認知機能異常に対する改善効果2022

    • Author(s)
      森岡 徳光、中村 庸輝、中島 一恵、西堀 正洋
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会・第43回日本臨床薬理学会学術総会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ラット大脳皮質由来初代培養ミクログリアにおけるglucocorticoid誘導性 high-mobility group box-1放出メカニズムの検討2022

    • Author(s)
      竹内 佑香、中島 一恵、中村 庸輝、王 登莉、劉 克約、西堀 正洋、森岡 徳光
    • Organizer
      第61回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 神経障害性疼痛マウスにおける認知機能障害に対するHMGB1中和抗体の効果に関する検討2022

    • Author(s)
      吉本 夏輝、中島 一恵、大畑 一努、中村 庸輝、王 登莉、劉 克約、和氣 秀徳、吾郷 由希夫、西堀 正洋、森岡 徳光
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] 神経障害性疼痛モデルマウスにおける脳内ミトコンドリア由来DAMPs発現変化とミトコンドリア機能障害に関する検討2021

    • Author(s)
      吉本 夏輝、中島 一恵、中村 庸輝、森岡 徳光
    • Organizer
      第139回日本薬理学会近畿部会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 慢性疼痛によるストレスがもたらす情動・認知機能異常へのhigh mobility box-1とミクログリアの関与2021

    • Author(s)
      森岡 徳光, 中島 一恵, 中村 庸輝
    • Organizer
      第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 神経障害性疼痛により生じる認知機能低下に対するHMGB1の関与2021

    • Author(s)
      中島 一恵, 大畑 一努, 森脇 航大, 吉本 夏輝, 中村 庸輝, 王 登莉, 劉 克約, 和氣 秀徳, 西堀 正洋, 森岡 徳光
    • Organizer
      第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 神経障害性疼痛モデルマウスにおける海馬での神経可塑性変化に関する検討2021

    • Author(s)
      吉本 夏輝、中島 一恵、中村 庸輝、吾郷 由紀夫、森岡 徳光
    • Organizer
      第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 神経障害性疼痛モデルマウスの脳におけるミトコンドリア由来DAMPsの発現変化に関する検討2021

    • Author(s)
      吉本 夏輝、中島 一恵、中村 庸輝、森岡 徳光
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 神経障害性疼痛マウスの認知機能低下に対するHMGB1の役割に関する検討2020

    • Author(s)
      大畑 一努、中島 一恵、森脇 航大、吉本 夏輝、中村 庸輝、王 登莉、劉 克約、和氣 秀徳、西堀 正洋、森岡 徳光
    • Organizer
      第59回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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