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Establishment of a Novel Treatment for Rett Syndrome Focusing on MeCP2-LBX1 Transcriptional Regulation

Research Project

Project/Area Number 20K07307
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

Meguro Makiko  金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 技術補佐員 (20304222)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsレット症候群 / エピジェネティクス / MeCP2 / LBX1 / 側弯
Outline of Research at the Start

我々はこれまでの研究で,LBX1の下流遺伝子として,P2RX7とGABRB1を同定している。そこで,本研究では,それらがレット症候群における効果的な遺伝子治療のターゲットに成りうるかを次のように検証する。1. LBX1およびP2RX7,GABRB1遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルスベクターを構築し,Mecp2欠損マウスへ導入し,レット症候群の症状緩和を試みる。2. LBX1およびLBX1ターゲット分子(P2RX7,GABRB1)に作用する低分子化合物をMecp2欠損マウスに投与し,レット症候群の症状緩和を試みる。3. レット症候群患者脳におけるLBX1およびLBX1ターゲット遺伝子の発現解析。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to determine whether the LBX1 gene, which is strongly correlated with adolescent idiopathic scoliosis, is one of the target genes of MeCP2, the causative gene of Rett syndrome, and to identify the downstream genes of the MeCP2-LBX1 transcriptional regulatory system. We confirmed that MeCP2 localized to the upstream region of the LBX1 gene by ChIP assay and that LBX1 is one of the target genes of MeCP2. Furthermore, we searched for genes downstream of LBX1 using PCR Array and identified P2RX7 and GABRB1 genes. Both genes are deeply involved in synaptic plasticity in microglia and are very interesting.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

LBX1は脳で極めて高い発現を示すことより,神経発達において極めて重要な役割を果たしていると考えられている。非常に興味深いことに,側弯症だけでなく,GABA作動性ニューロンの機能障害や呼吸不整はレット症候群患者でも高頻度に見られる症状であることなどから,LBX1が真のMeCP2のターゲットであり,脊柱側弯症を含むレット症候群の主症状に深く関わっていることが強く示唆される。したがって,遺伝子量コントロールが難しいMeCP2の遺伝子治療ではなく,LBX1およびそのターゲット遺伝子に着目した遺伝子治療法の確立が今後のレット症候群の新たな治療法開発へのブレイクスルーとなる可能性を秘めている。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] UC Davis(米国)

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    • Author(s)
      Mukai Kanae、Horike Shin-ichi、Meguro-Horike Makiko、Nakajima Yukari、Iswara Arya、Nakatani Toshio
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Issue: 3 Pages: 1-19

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0264572

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  • [Journal Article] First report of inherited protein S deficiency caused by paternal <I>PROS1</I> mosaicism2021

    • Author(s)
      Nagaya Satomi、Maruyama Keiko、Watanabe Atsushi、Meguro-Horike Makiko、Imai Yuta、Hiroshima Yuki、Horike Shin-Ichi、Kokame Koichi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 107 Issue: 1 Pages: 330-333

    • DOI

      10.3324/haematol.2021.278527

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  • [Journal Article] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma2021

    • Author(s)
      Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Issue: 9 Pages: 3810-3821

    • DOI

      10.1111/cas.15036

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  • [Journal Article] Effect of potassium on DNA methylation of aldosterone synthase gene2021

    • Author(s)
      Takeda Yoshimichi、Demura Masashi、Wang Fen、Karashima Shigehiro、Yoneda Takashi、Kometani Mitsuhiro、Aomo Daisuke、Hashimoto Atsushi、Horike Shin-ichi、Meguro-Horike Makiko、Takeda Yoshiyu
    • Journal Title

      Journal of Hypertension

      Volume: 39 Issue: 5 Pages: 1018-1024

    • DOI

      10.1097/hjh.0000000000002742

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  • [Presentation] エピゲノム編集技術を用いたレット症候群の新規治療法の開発2022

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      目黒 牧子, 富田 清良, 岡田 源作, 島津 美幸, 堀家 慎一
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      第45回日本分子生物学会年会
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      堀家 慎一, 岡田 源作, 島津 美幸,  目黒 牧子
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      第45回日本分子生物学会年会
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      第39回日本血液学会北陸地方会
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      森下英理子, 長屋聡美, 渡邉淳, 目黒牧子, 堀家慎一, 朝倉英策
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      R. Kojima, K. Miyazawa, M. Meguro, T. Sumikama, K. Imadate, N. Okano, S. Horike, K. Hirahara and T.Fukuma
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      The 9 International Symposium on Surface Science (ISSS-9)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] エピゲノム編集に基づくレット症候群の治療法の開発2021

    • Author(s)
      富田清良, 目黒牧子, 岡田源作, 島津美幸, 伊藤雅之, 堀家慎一
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] MeCP2-LBX1転写制御に着目したレット症候群の発症機序の解明2020

    • Author(s)
      奥村 兼汰、目黒 牧子、堀家 慎一
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部第38回大会(誌上開催)
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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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