Establishment of a Novel Treatment for Rett Syndrome Focusing on MeCP2-LBX1 Transcriptional Regulation
| Project/Area Number |
20K07307
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
Meguro Makiko 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 技術補佐員 (20304222)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | レット症候群 / エピジェネティクス / MeCP2 / LBX1 / 側弯 |
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| Outline of Research at the Start |
我々はこれまでの研究で，LBX1の下流遺伝子として，P2RX7とGABRB1を同定している。そこで，本研究では，それらがレット症候群における効果的な遺伝子治療のターゲットに成りうるかを次のように検証する。1. LBX1およびP2RX7，GABRB1遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルスベクターを構築し，Mecp2欠損マウスへ導入し，レット症候群の症状緩和を試みる。2. LBX1およびLBX1ターゲット分子（P2RX7，GABRB1）に作用する低分子化合物をMecp2欠損マウスに投与し，レット症候群の症状緩和を試みる。3. レット症候群患者脳におけるLBX1およびLBX1ターゲット遺伝子の発現解析。
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| Outline of Final Research Achievements |
The purpose of this study was to determine whether the LBX1 gene, which is strongly correlated with adolescent idiopathic scoliosis, is one of the target genes of MeCP2, the causative gene of Rett syndrome, and to identify the downstream genes of the MeCP2-LBX1 transcriptional regulatory system. We confirmed that MeCP2 localized to the upstream region of the LBX1 gene by ChIP assay and that LBX1 is one of the target genes of MeCP2. Furthermore, we searched for genes downstream of LBX1 using PCR Array and identified P2RX7 and GABRB1 genes. Both genes are deeply involved in synaptic plasticity in microglia and are very interesting.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
LBX1は脳で極めて高い発現を示すことより，神経発達において極めて重要な役割を果たしていると考えられている。非常に興味深いことに，側弯症だけでなく，GABA作動性ニューロンの機能障害や呼吸不整はレット症候群患者でも高頻度に見られる症状であることなどから，LBX1が真のMeCP2のターゲットであり，脊柱側弯症を含むレット症候群の主症状に深く関わっていることが強く示唆される。したがって，遺伝子量コントロールが難しいMeCP2の遺伝子治療ではなく，LBX1およびそのターゲット遺伝子に着目した遺伝子治療法の確立が今後のレット症候群の新たな治療法開発へのブレイクスルーとなる可能性を秘めている。
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Report
(4 results)
Research Products
(15 results)
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[Presentation] 遺伝性プロテインC欠乏症2症例に同定した2つの遺伝子変異蛋白の機能解析2021
Author(s)
大森健聖, 長屋聡美, 目黒牧子, 荒磯裕平, 森広太郎, 今井湧太, 冨樫朋貴, 牧田友香, 堀家慎一, 千葉智哉, 三浦晃子, 朝倉英策, 森下英理子
Organizer
第43回日本血栓止血学会学術集会
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