Investigation of new therapeutic target of renal cell carcinoma resistant to a tyrosine kinase inhibitor by elucidating the drug tolerance by cancer metabolomics

• Project/Area Number: 20K07582
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Kawasaki Yoshihide 東北大学, 大学病院, 講師 (80722256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 明宏 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70344661) ; 三塚 浩二 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80568171) ; 嶋田 修一 東北大学, 大学病院, 助教 (80749218) ; 方山 博路 東北大学, 大学病院, 助教 (90466558)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 腎細胞癌 / 癌代謝 / チロシンキナーゼ阻害薬 / グルタミン / メタボロミクス

Outline of Research at the Start

根治切除不能もしくは転移性腎癌に対して、tyrosine kinase inhibitor（TKI)は、免疫療法の登場後も腎癌治療に重要な薬剤である。TKIは一時的な奏効は得られるが、耐性の克服が課題である。私たちは、手術検体を用いて、癌部と非癌部組織における代謝化合物を分析対象としたグローバル（網羅的）メタボロミクスを行い、早期診断に有用な代謝化合物とその代謝経路を見出した。そこで、癌代謝の観点からTKI代謝に関わる酵素やその関連遺伝子の解析を行う。腎細胞癌のTKI耐性機構を解明し、癌代謝をターゲットとしたTKI耐性を制御する新たな治療を構築することが本研究の目的である。

Outline of Final Research Achievements

Since, the key to further prolonging prognosis lies in the effective use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in combination with ICIs and as sequential therapy. However, the key to further prolonging prognosis is the effective use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in combination with ICIs and as sequential therapy. Urinary metabolite assays revealed that urinary glutamate was elevated in all patients who became resistant to one of the TKIs, sunitinib, and that the high elevation rate was a prognostic aggravating factor. Furthermore, the study revealed the possibility of overcoming TKI resistance by effectively regulating the glutamine metabolic pathway.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腎癌細胞の癌代謝を一元的にとらえ、代謝制御によりTKI耐性化を克服することで進行腎癌患者のさらなる予後改善が期待されるようになった。また、研究過程におけるglutamine代謝制御とVEGFシグナリングの関連を解析することでTKI耐性化のメカニズムの一端がわかり、腎癌細胞の悪性化やTKI耐性化を予測する尿中バイオマーカーが付随的に確立しつつある。本研究結果として、腎癌診療において、進行腎細胞癌患者のさらなる予後改善だけではなく、画像検査の効率化による患者の被ばくの低減と医療費削減にも寄与できると考える。

Research Products

• [Journal Article] Predictive model for recurrence of renal cell carcinoma by comparing pre‐ and postoperative urinary metabolite concentrations (2021)
  • Author(s): Morozumi Kento、Kawasaki Yoshihide、Maekawa Masamitsu、Takasaki Shinya、Sato Tomonori、Shimada Shuichi、Kawamorita Naoki、Yamashita Shinichi、Mitsuzuka Koji、Mano Nariyasu、Ito Akihiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 1 Pages: 182-194
  • DOI: 10.1111/cas.15180
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolomic Analysis to Elucidate Mechanisms of Sunitinib Resistance in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • Author(s): Sato T, Kawasaki Y, Maekawa M, Takasaki S, Morozumi K, Sato M, Shimada S, Kawamorita N, Yamashita S, Mitsuzuka K, Mano N, Ito A.
  • Journal Title: Metabolites Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.3390/metabo11010001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Glutaminolysis and VEGF analysis to elucidate and overcome the mechanism of TKI resistance in Renal Cell Carcinoma (2023)
  • Author(s): 諸角謙人
  • Organizer: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] A new therapeutic strategy for TKI-resistant RCC by Regulating glutamimolysis (2022)
  • Author(s): 諸角謙人
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] A new strategy by regulation of glutaminolysis for patients with advanced renal cell carcinoma after tyrosine kinase inhibitor failure (2022)
  • Author(s): 諸角謙人
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 癌代謝とシグナリングから見た腎細胞癌のTKI耐性機序の解明とその克服 (2022)
  • Author(s): 諸角謙人
  • Organizer: 第32泌尿器科分子・細胞研究会