| Project/Area Number |
20K07674
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
Kato Takuma 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (60224515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
王 立楠 三重大学, 医学系研究科, 助教 (00589484)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | キメラ抗原受容体 / γδＴ細胞 / off-the-shelf / アロ反応性 / 移植片対宿主反応 / 抗酸化因子 / 疲弊抵抗性 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / γδT細胞 / 癌胎児性抗原 / 膵臓癌 |
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| Outline of Research at the Start |
①CEA陽性膵がん細胞を同所性に移植したマウスXenograftモデルを用いて、GITRL搭載CEA特異的CAR導入γδＴ細胞がGVHDを発症することなく腫瘍抑制効果を発揮する事を明らかにする。
②CEA以外のTAAに対する抗体の追加投与よる二重標的化によりCEA loss variantに対して抗腫瘍効果を発揮することを明らかにする。
③上述の抗腫瘍効果が、GITRシグナルによるγδＴ細胞のTreg抵抗性の獲得とTregの抑制活性の阻害に起因している可能性を明らかにする。
④輸注T細胞の質的・量的特性を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Gamma/delta T cells were successfully transduced with a CAR specific to CEA with signaling domains of CD3zeta and CD28 (CEA.CAR-gd T cells). In a xenograft mouse model, CEA.CAR-gdT cells suppressed CEA+ tumor growth though a limited time window. Provision of GITR co-stimulation enhanced anti-tumor function of CEA.CAR-gd T cells, the result of which imposes additional measurers to be adopted in CAR-γδ T cells for an allogeneic adoptive immunotherapy. Therefore, CEA.CAR-gd T cells were prepared in the presence of NAC. NAC-pretreated CAR-T cells produced more IFN-g, enhanced serial killing function. These results suggest that supplementation of NAC during CAR-gd T cell preparation may be one of ways to obtain exhaustion resistant CAR-gdT cells which may have higher in vivo tumor control ability.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
従来のCAR-Tでは、患者自身の末梢血からCAR-Tを調整するため、CAR-Tの質・量・均一性が安定せず、治療効果に大きな影響を及ぼす。さらに、病勢の進行した患者も含め、より多くの患者に対応するためには、調整時間を短くコストを下げなければならない。そこでアロ反応性を持たないγδ型T細胞を用いてCAR-Tを作製しoff-the-shelf化によるCAR-T輸注療法の適応拡大を目指した。その結果、CAR導入γδ型T細胞はCAR-T輸注療法の生物製剤としての有効性を示した。
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