| Project/Area Number |
20K07856
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小林 匡子 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50438561)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | オウギ / 制御性T細胞 / 産仔数 / 漢方薬 / CTLA-4 / IL-2 / Th17 / 免疫寛容 / 妊娠 / IL-17 / 黄耆建中湯 / 妊孕性 |
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| Outline of Research at the Start |
無理なダイエットなどによる月経不順や妊孕性の低下は、虚弱体質に陥ったことによる生体の恒常性の破綻が原因である。妊娠の維持には過剰な免疫応答を寛容（抑制）する事が重要であるが、我々は免疫寛容に導く制御性T細胞の増加作用が報告されている生薬オウギが、妊孕性を増加させることを見い出した。
そこで本研究では、医療現場で虚弱体質の改善に使用されるオウギ配合漢方薬のうち、黄耆建中湯、帰耆建中湯、桂枝加黄耆湯、防己黄耆湯を投与した雌性マウスの子宮脱落膜において、妊娠の維持に寄与するCTLA4+ CD4+ CD25+制御性T細胞の増加が認められるか調査し、妊孕性改善への適用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に得た研究成果を論文としてまとめ、受理・出版された。論文の要旨は以下の通りである。妊娠の維持は母親の免疫系に大きく依存しており、胎児抗原に対する免疫反応を抑制するために、母親の胎盤には制御性 T 細胞 (Treg) が集積する。黄耆 (AsR)及びAsRを含む漢方薬が免疫反応を調節し、マウスの産仔数を増やすかどうか評価した。AsRに暴露したマウスの脾臓細胞は、IL-2 分泌量を著しく増加させた。AsRに曝露したマウスでは、脾臓Treg が著しく増加したが、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)陽性TregはAsRに曝露したマウスで減少した。TregはIL-2受容体を発現し、IL-2によって活性化される。また、CTLA-4は抗原提示細胞（APC）に発現しているB7と高い親和性で相互作用し、CTLA-4/B7シグナル伝達はAPC活性の阻害に重要な役割を果たし、それによってCD4+T細胞の増殖と活性化を抑制する。AsRに曝露されたマウスのCTLA-4+Tregの減少はCD4+T細胞の増加を誘発し、CD4+T細胞からのIL-2分泌の増加を介してTregを活性化したと考えられた。Th17細胞は胎盤栄養膜細胞のアポトーシスを防いでおり、栄養膜細胞は脱落膜に侵入することで妊娠が維持されている。AsRはTh17細胞を増加させ、また、用量依存的に産仔数を増加させた。桂枝黄桂枝加黄耆湯（KO)又は黄耆建中湯（OK）に曝露されたマウスは脾臓からのIL-2分泌と脾臓Tregの増加を示し、KOはCTLA-4+Tregを増加させ、産仔数増加を示さなかった。したがってKOは、CTLA-4+Tregを増加させることで免疫抑制を促進し、Th17 の減少を誘発したため、産仔数増加を示さなかったと考えれれ、TregとTh17細胞の両方の増加は、胚の着床と妊娠の維持に必要であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Treg表面上のCTLA-4の増加は、母体のCD4陽性T細胞数の減少、ひいては妊娠の維持に重要な役割を持つTreg及びTh17数の著しい減少を引き起こしたことをフローサイトメトリーを用いた実験により明確にできたことから、論文の作成、受理、出版に至ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
CTLA-4陽性Tregと産仔数の関連性及びオウギの産仔数増加作用を明確にできたことから、今研究課題を達成できたと考えられる。今後は、今研究課題を精緻に達成するための追加実験を行う予定である。
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