mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in early stage of dementia with Lewy bodies disease

• Project/Area Number: 20K07901
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders
• Principal Investigator: Terada Tatsuhiro 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (80550178)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横倉 正倫 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00529399) ; 小尾 智一 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10393117) ; 武内 智康 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 特任助教 (20754188) ; 尾内 康臣 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40436978)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: レビー小体型認知症 / PET / ミトコンドリア / 神経炎症 / タウ / ミクログリア

Outline of Research at the Start

ヒト生体における脳内ミトコンドリア機能を画像化できる放射性薬剤[18F]BCPPを用いた、DLBのミトコンドリアイメージングは新規の試みである。本研究では、早期DLBのミトコンドリア障害の分布と程度を明らかにすることで、糖代謝や血流低下とは異なる、DLBの病態評価法の確立に寄与することが期待される。さらに、[11C]PBB3、[11C]DPA-PET、頭部MRI、髄液サイトカイン測定、神経心理検査を行い、ミトコンドリア障害と神経炎症、タウ、脳萎縮、認知機能との関連を検討する。これにより、[18F]BCPP-EFで検出したミトコンドリア機能障害のDLBにおける病態意義を明らかにすることができる。

Outline of Final Research Achievements

To examine the mitochondrial dysfunction and its relationship between dementia with Lewy body (DLB) pathology, we used novel PET tracer [18F]BCPP-EF which binds to mitochondrial complex 1. Nine DLB patients (CDR was 0.5 or 1) and controls underwent PET scans with [18F]BCPP-EF, [18F]FDG (glucose metabolism), and [11C]DPA713 (activated microglia) respectively. DLB patients showed reduced [18F]BCPP-EF bindings in the precuneus, posterior cingulate gyrus, and lateral occipital cortex, but not in the intra occipital cortex. [18F]FDG analysis revealed glucose hypometabolism more broadly including the intra occipital cortex. [11C]DPA713 bindings was significantly increased in the whole brain especially in the intra and lateral occipital cortex. Mitochondrial dysfunction is present even at the early stage of DLB, but not in the intra occipital area. The glucose hypometabolism in the intra occipital area was overlapped the brain area in which activated microglia was significantly increased.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DLBは本邦で著しく増加しつつある三大認知症の一つであり、その病態解明と治療法の確立は重要な課題である。DLBの主要病理はαシヌクレイン沈着だが、その神経細胞死にはミトコンドリア機能障害が関わっている。生体脳におけるミトコンドリア障害とDLB病態との関連は未だ不明である。新規開発されたミトコンドリア電子伝達系酵素複合体1(MC-1)の活性を評価できる薬剤[18F]BCPP-EFを用いてミトコンドリア障害の分布・程度をPETで評価し、神経炎症、タウ、脳萎縮、認知機能との関連を検討することは、ミトコンドリア障害のDLB病態への関わりを明らかにし、早期診断、治療評価法の確立に寄与する可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] The McGill University(カナダ)
• [Int'l Joint Research] The McGill University(カナダ)
• [Journal Article] Mitochondrial complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer's disease (2022)
  • Author(s): Tatsuhiro Terada, Joseph Therriault, Min Su Peter Kang, Melissa Savard, Tharick Ali Pascoal, Firoza Lussier, Cecile Tissot, Yi-Ting Wang, Andrea Benedet, Takashi Matsudaira, Tomoyasu Bunai, Tomokazu Obi, Hideo Tsukada, Yasuomi Ouchi, Pedro Rosa-Neto
  • Journal Title: Mol Neurodegener Volume: 16 Issue: 1 Pages: 28-28
  • DOI: 10.1186/s13024-021-00448-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] tDCS-induced modulation of GABA concentration and dopamine release in the human brain: A combination study of magnetic resonance spectroscopy and positron emission tomography (2021)
  • Author(s): Bunai Tomoyasu、Hirosawa Tetsu、Kikuchi Mitsuru、Fukai Mina、Yokokura Masamichi、Ito Shigeru、Takata Yohei、Terada Tatsuhiro、Ouchi Yasuomi
  • Journal Title: Brain Stimulation Volume: 14 Issue: 1 Pages: 154-160
  • DOI: 10.1016/j.brs.2020.12.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased anteroventral striatal dopamine transporter and motor recovery after subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease (2021)
  • Author(s): Nozaki Takao、Sugiyama Kenji、Asakawa Tetsuya、Namba Hiroki、Yokokura Masamichi、Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Ouchi Yasuomi
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery Volume: 31 Issue: 2 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3171/2021.10.jns211364
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Topographic Distribution of Amyloid-β, Tau, and Atrophy in Patients With Behavioral/Dysexecutive Alzheimer Disease (2021)
  • Author(s): Joseph Therriault, Tharick A Pascoal, Melissa Savard, Andrea L Benedet, Mira Chamoun, Cecile Tissot, Firoza Lussier, Min Su Kang, Emilie Thomas, Tatsuhiro Terada, Soham Rej, Gassan Massarweh, Ziad Nasreddine, Paolo Vitali, Jean-Paul Soucy, Paramita Saha-Chaudhuri, Serge Gauthier, Pedro Rosa-Neto
  • Journal Title: Neurology Volume: 96 Issue: 1
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000011081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer’s disease (2021)
  • Author(s): Terada T, Joseph T, Min Su Peter K, Melissa S, Tharick P, Firoza L, Cecile T, Yi-Ting W, Andrea B, Matsudaira T, Bunai T, Obi T, Tsukada H, Ouchi Y*, Pedro R*
  • Journal Title: Mol Neurodegener Volume: accepted
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo mitochondrial and glycolytic impairments in patients with Alzheimer disease (2020)
  • Author(s): Terada T, Obi T, Bunai T, Matsudaira T, Yoshikawa E, Ando I, Futatsubashi M, Tsukada H, Ouchi Y
  • Journal Title: Neurology Volume: in press Issue: 15 Pages: 1592-1604
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000009249
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PETを用いたアルツハイマー病のミトコンドリア障害と神経変性との病態関連研究 (2022)
  • Author(s): 寺田 達弘
  • Organizer: 第24 回日本ヒト脳機能マッピング学会
• [Presentation] 早期パーキンソン病におけるゾニサミドの神経保護効果の評価：PETによる3年間の追跡検討 (2022)
  • Author(s): 寺田達弘、横倉正倫、武内智康、松平敬史、高嶋浩嗣、小西高志、小尾智一、尾内康臣、
  • Organizer: 第24 回日本ヒト脳機能マッピング学会
• [Presentation] Complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer's disease (2021)
  • Author(s): 寺田達弘， Joseph Therriault， Min Su Peter Kang， 松平敬史， 武内智康， 小尾智一， 高嶋浩嗣， 川口典彦， 荒木保清， 塚田秀夫， Pedro Rosa-neto， 尾内康臣
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] In vivo mitochondrial and glycolytic impairments in Alzheimer's disease (2020)
  • Author(s): 寺田達弘、小尾智一、武内智康、松平敬史、安藤一郎、二ツ橋正美、塚田秀夫、川口典彦、荒木保清、尾内康臣
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] In vivo association of mitochondrial dysfunction with tau pathology in early Alzheimer’s disease (2020)
  • Author(s): Terada T, Joseph T, Min Su Peter K, Melissa S, Tharick Pascoal, Firoza L, Cecile T, Yi-Ting W, Andrea B, Matsudaira T, Bunai T, Obi T, Yoshiksawa E, Ando I, Futatsubashi M, Tsukada H, Ouchi Y, Pedro R
  • Organizer: 第44回日本神経科学会大会
• [Presentation] アルツハイマー病におけるミトコンドリアと解糖系障害の関連 (2020)
  • Author(s): 寺田達弘, Joseph T, Min Su Peter K, Tharick P, 松平敬史, 武内智康, 小尾智一, 塚田秀夫, Pedro R, 尾内康臣
  • Organizer: 第60回日本核医学学会学術集会
• [Presentation] アルツハイマー病におけるミトコンドリアと解糖系障害 PETによる検討 (2020)
  • Author(s): 寺田達弘、小尾智一、武内智康、松平敬史、高嶋博嗣、川口典彦、荒木保清、塚田秀夫、尾内康臣
  • Organizer: 第39回日本認知症学会学術集会