肥満に関連した大腸発癌における分子異常とDNAメチル化の解明
| Project/Area Number |
20K08284
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
久保田 全哉 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90542407)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白上 洋平 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 大腸癌 / 肥満 / 糖尿病 / DNAメチル化 / 大腸癌予防 |
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| Outline of Research at the Start |
肥満や糖尿病に伴う病態が大腸癌のリスクを増大させることが、疫学研究から明らかとなっている。 申請者らの研究グループは、レプチン受容体変異により肥満を呈するdb/dbマウスとAPC遺伝子変異を有するMinマウスの交配により、大腸発癌の新規モデルである“db/db-Min/+マウス”を作製した。
本研究では、メタボリック症候群を基盤病態とする大腸発癌の特性を明らかにすることを目的として、下記を遂行する。
・肥満およびAPC遺伝子変異に関連する大腸発癌過程における分子異常の同定とDNAメチル化 異常の解析。
・上記マウスの大腸発癌を抑制し得る候補薬剤の評価。
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌は肥満や糖尿病に伴う病態によってそのリスクが増大することが知られている。申請者らの研究グループでは、肥満・2型糖尿病を呈するdb/dbマウスと、 APCヘテロ変異を有し家族性大腸腺腫症のモデルとして知られるMin/+マウスを交配し、新規の肥満関連大腸発癌モデルである「db/db-Min/+マウス」を作製した。このマウスの解析によって、肥満・糖尿病に伴う分子異常と大腸発癌に関連する遺伝子異常の相互作用を検証する。本年度は、db/db-Min/+マウスとMin/+マウスの腸管（小腸および大腸粘膜）や肝臓、腎臓等を含めた主要臓器におけるDNAメチル化について、その割合（メチル化率）を解析した。その結果、2群間にメチル化率の有意な差はみられなかった。また、糖尿病治療薬メトホルミン投与の有無でdb/db-Min/+マウスを2群に分け、腸管腫瘍の発生とともに大腸粘膜におけるDNAメチル化について検討した。体重変化および解剖時の臓器重量は、2群間で有意な差はみられなかった。腸管における発生腫瘍数は、メトホルミン投与群において有意に少ない結果であり、メトホルミンが肥満および遺伝子変異に関連した消化管発がんに対して抑制的な作用を有することが示唆された。消化管粘膜および腫瘍におけるIGF/IGF-1受容体経路の過剰活性化が既報で示されており、IGF-1受容体タンパク質の発現について免疫組織染色にて解析した。その結果、消化管粘膜あるいは腫瘍の一部においてその発現が確認されたが、本研究で比較した2群間では有意な差は確認されなかった。また、解剖時の血糖値および血清インスリン値にも有意差はみられなかった。上記結果は，本モデルにおけるメトホルミンの腫瘍発生抑制効果が，糖尿病の病態改善を介したものではないことを示唆していると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子改変マウス臓器におけるDNAメチル化評価を行うことができた。また、腸管腫瘍の発生を抑制しうる薬剤とその機序について解析が進んだ。
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| Strategy for Future Research Activity |
腸管粘膜やその他腫瘍臓器におけるDNAメチル化率に有意差はみられなかったが、今後はメチル化の網羅的解析をすすめていく。また、糖尿病治療薬メトホルミンで腫瘍発生に差異がみられたことから、メトホルミン投与の有無でDNAメチル化に違いがあるかどうかについても検討していく。
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Report
(3 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] 短期間で急速に増大した食道癌肉腫の1例2022
Author(s)
水谷 拓, 井深 貴士, 三輪 貴生, 宇野 由佳里, 山下 晃司, 高田 淳, 久保田 全哉, 境 浩康, 白上 洋平, 清水 雅仁
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Journal Title
Gastroenterological Endoscopy
Volume: 64
Pages: 1106-1111
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 十二指腸スコープを用いた乳頭観察が診断に有用であったHemosuccus pancreaticusの1例2022
Author(s)
雄山 裕亮, 三輪 貴生, 宇野女 慎二, 手塚 隆一, 荒尾 真道, 華井 竜徳, 上村 真也, 高田 淳, 久保田 全哉, 今井 健二, 岩下 拓司, 井深 貴士, 高井 光治, 清水 雅仁
Organizer
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[Presentation] 大腸粘膜内癌を合併したCronkhite-Canada症候群の1例2022
Author(s)
雄山 裕亮, 井深 貴士, 小林 立樹, 岩佐 太誠, 亀井 真琴, 小泉 悠, 大谷 毅一, 田口 大輔, 山下 晃司, 小島 健太郎, 高田 淳, 久保田 全哉, 境 浩康, 白上 洋平, 末次 淳, 清水 雅仁
Organizer
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牧山 明資, 神品 壮史, 近石 和花菜, 土屋 博, 小島 健太郎, 林 弘賢, 安福 至, 高田 淳, 久保田 全哉, 井深 貴士, 奥村 直樹, 松橋 延壽, 清水 雅仁
Organizer
第95回日本胃癌学会総会
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