p53の機能獲得変異を標的とした食道扁平上皮癌に対する治療法開発
Project/Area Number |
20K08390
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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Research Institution | Sapporo Medical University |
Principal Investigator |
佐々木 泰史 札幌医科大学, 医療人育成センター, 教授 (70322328)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | p53 / 食道扁平上皮癌 / 機能獲得変異 / 機能獲得変 / p53ファミリー |
Outline of Research at the Start |
予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが,変異p53自体は治療標的とはならず,有効な分子標的薬も存在しない.本研究では,p53の機能獲得(GOF)変異に着目し, p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し,機能解析へと展開する.さらに発現異常,遺伝子変異の有無,悪性度および治療効果との関連性を解析することで,食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである.ゲノム情報に基づいたがんの個別化医療の理想に近づく基礎研究を目指す.
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Outline of Annual Research Achievements |
変異型p53の多くは野生型p53のDNA結合能を喪失させ,p53下流経路を阻害するドミナントネガティブ効果を有している.一方で一部の変異型p53は単に野生型p53の機能を阻害するだけでなく,新たな機能を獲得して (Gain of function : GOF,機能獲得変異),腫瘍の転移や浸潤に直接関わっていることが報告されているが,そのメカニズムは充分に解明されていない.予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが、変異p53自体は治療標的とはならず、有効な分子標的薬も存在しない。本研究では、p53の機能獲得(GOF)変異に着目し、p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し、機能解析へと展開する。さらに発現異常、遺伝子変異の有無、悪性度および治療効果との関連性を解析することで、食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである。 本年度は以下の研究成果をあげた。 1)血液中を流れる患者特有のがん由来DNA(ctDNA)について、NGS、およびデジタルPCRを用いた超高感度検査を確立し、消化器癌患者診療における実用性を明らかにした。 現在食道扁平上皮癌患者15例のctDNA モニタリングのフォローアップを継続している。 2) 頭頚部扁平上皮癌26症例を対象に治療前後のctDNAの分析が治療効果と再発モニタリングに有用かを評価した。根治的治療後にctDNAが陰性化しない、または陰性化後早期に陽転化した症例全例で再発を認め、ctDNAが頭頚部扁平上皮癌の有望なバイオマーカーであることが示唆された。 3) 進行の早い肝内胆管粘液癌の1症例について、網羅的ゲノム解析を行い、p53の機能獲得変異が発症、および転移・浸潤に関わる可能性があることを明らかにした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1)次世代シークエンサー解析、およびp53結合コンセンサス配列の全ゲノム網羅的解析から、野生型p53に加え、GOF活性を持つ変異型p53導入に発現が変化するタンパクコード遺伝子、非コードRNA、miRNAを複数同定した。 2)GOF活性を評価した変異型p53発現プラスミド、またはアデノウイルスベクターを食道扁平上皮癌細胞株に導入し、細胞増殖能、抗がん剤感受性が異なる株を同定した。 3) ヒト正常食道扁平上皮細胞株 Het-1Aの培養系を確立し、プラスミド、およびアデノウイルスベクターの導入効率を評価した。今後正常食道扁平上皮細胞にGOF活性を持つ変異型p53を導入した際の生物学的挙動を分析する予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
1) GOF変異p53導入による、細胞増殖能、抗がん剤感受性の解析を複数種類の食道癌細胞株、およびヒト正常食道扁平上皮細胞株で行う。 2)次世代シークエンサーを用いて、変異型p53のGOFによって変化するトランスクリプトームを抽出する。候補となるトランスクリプトを約120種同定しており、食道扁平上皮癌組織での発現をISH法,qRT-PCR法を用いて解析し、臨床病理学的因子(脈管浸潤、リンパ球浸潤、リンパ節転移、遠隔転移など、治療抵抗性,予後との相関 の有無から、バイオマーカーとしての有用性を検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Early dynamics of circulating tumor DNA predict chemotherapy responses for patients with esophageal cancer2021
Author(s)
Ryosuke Fujisawa , Takeshi Iwaya, Fumitaka Endo, Masashi Idogawa, Noriyuki Sasaki, Hayato Hiraki, Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Yuka Koizumi , Masakazu Abe, Tomoko Takahashi, Mizunori Yaegashi , Yuji Akiyama, Mari Masuda, Akira Sasaki, Fumiaki Takahashi, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Satoshi S Nishizuka
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 42(10)
Issue: 10
Pages: 1239-1249
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Chemotherapy after progression on nivolumab is essential for responders with genetic alterations of driver gene: Review of two recurrent/metastatic oral squamous cell carcinoma patients2020
Author(s)
Ogi, K. Kobayashi, J. Nakagaki, T. Okamoto, J. Koike, K. Hirokawa, N. Someya, M. Sakamoto, H. Takada, K. Tokino, T. Sasaki, Y. Hiratsuka, H. Miyazaki, A.
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Journal Title
Oral Oncol
Volume: 102
Pages: 104509-104509
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Circulating tumor DNAの初期変動を用いた食道癌化学療法効果予測に関する検討2021
Author(s)
藤澤 良介, 岩谷 岳, 遠藤 史隆, 佐々木 教之, 二階 春香, 馬場 誠朗, 秋山 有史, 開 勇人, 小泉 優香, 阿部 正和, 片桐 弘勝, 木村 聡元, 大塚 幸喜, 井戸川 雅史, 新田 浩幸, 佐々木 章, 佐々木 泰史, 時野 隆至, 西塚 哲
Organizer
日本外科学会定期学術集会
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