スプライシング制御因子Rbm20変異による心臓病態メカニズムの解明
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20K08467
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
井原 健介 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (50770210)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | RBM20 / 心房細動 / 拡張型心筋症 / 選択的スプライシング / RNA顆粒 / Rbm20 |
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| Outline of Research at the Start |
拡張型心筋症(DCM)は心不全の重要な基礎心疾患の一つであるが病態メカニズムの解明が進んでおらず、医療技術の進歩によってもいまだ根本的治療は心移植しかない難病である。近年、DCM原因遺伝子の解析が進み、原因遺伝子毎に重症度が異なることが報告されてきた。なかでも重症DCMを呈するとされるRBM20遺伝子に関して、患者型変異を導入した遺伝子変異マウスで心機能を解析したところ、ヒトと同様に重篤なDCMを呈することが分かった。本研究では同マウスを使用して、なぜRBM20がより重篤なDCMを呈するのかそのメカニズムを明らかにするため、次世代シークエンスを用いて解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
スプライシング制御因子RBM20の変異はその機能喪失によりタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、我々はRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列の変異はRBM20の核移行能の喪失をもたらし細胞質において凝集体を形成し機能獲得することがDCM発症やその不整脈原性（特に心房細動）に重要であることを報告してきた。昨年度までに変異型RBM20が細胞質においてRNA顆粒を形成しP-bodyと共局在している可能性が示唆されていたが、当該年度において変異型RBM20に対して共免疫沈降を行い、得られたタンパク質に関して網羅的解析を行ったところ、DDX6をはじめとしたP-bodyマーカーだけでなくP-bodyにおいて作用すると報告されている脱アデニル化、脱キャップ反応やmiRNAによる遺伝子抑制反応などRNA分解に関わるタンパク質群と変異型RBM20が相互作用を生じていると考えられた。
また、スプライシング機能は保持されたまま変異型RBM20を心房特異的に発現するマウスを作成したところ、変異型RBM20はスプライシング機能異常を介さずに不整脈原性を呈することを見出した。RBM20変異による心臓病態は細胞質に存在する変異型RBM20によるRNA顆粒が、従来考えられてきたスプライシング制御異常とは異なる機序（機能獲得）で病態形成に寄与し、特にRNA代謝の異常を来している可能性が示唆された。
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Report
(4 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] I536T variant of RBM20 affects splicing of cardiac structural proteins that are causative for developing dilated cardiomyopathy.2022
Author(s)
Yamamoto T, Sano R, Miura A, Imasaka M, Naito Y, Nishiguchi M, Ihara K, Otani N, Kominato Y, Ohmuraya M, Karangi H, Nishio H.
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Journal Title
J. Mol. Med.
Volume: 100
Issue: 12
Pages: 1741-1754
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Systemic DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide administration for regulating the gene expression of dorsal root ganglion and sciatic nerve.2022
Author(s)
Kaburagi H, Nagata T, Enomoto M, Hirai T, Ohyagi M, Ihara K, Yoshida-Tanaka K, Ebihara S, Asada K, Yokoyama H, Okawa A, Yokota T.
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Journal Title
Mol. Ther. Nucleic. Acids.
Volume: 6
Pages: 910-919
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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