Development of novel therapeutic agent for pachydermoperiostosis (PDP) using iPS cells derived from patients with PDP
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20K08649
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
野村 尚史 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60346054)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 肥厚性皮膚骨膜症 / プロスタグランディン / iPS細胞 / 遺伝子異常 / 人工多能性幹細胞 / SLCO2A1 / プロスタグランジン / リードスルー誘導薬 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではSLCO2A1型肥厚性皮膚骨膜症(pachydermoperiostosis, PDP)の新規治療法を探索する。SLCO2A1はプロスタグランジン(PG)E2の輸送タンパクをコードする遺伝子で、PDPの原因遺伝子とされる。PDP患者由来人工多能性幹細胞(PDP-iPSC)を作出し、各種SLCO2A1突然変異体のPGE2輸送機能を改善する化合物を探索し、創薬基礎研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SLCO2A1はprostaglandin (PG) E2の輸送タンパクをコードする遺伝子であり、肥厚性皮膚骨膜症(pachydermoperiostosis, PDP)の原因遺伝子の一つである。PDPは、ばち指、骨膜性骨膜肥厚、皮膚肥厚を3主徴とする遺伝性疾患である。3主徴以外の臨床像は多様であり、遺伝子異常と表現型の関連は不明な点が多い。SLCO2A1変異を有する患者は日本人に多く、その多くは、慢性下痢症を示す。本研究はPDPの遺伝子型・表現型相関を解明し、SLCO2A1を標的とした創薬基礎研究を展開するこ とを目的とする。本研究では、PDP患者から人工多能性幹細胞(iPSC)作出の同意を取得し、2020年度内に、SLCO2A1にc.940+1G>A (p.R288Gfs*7)/c.1807C>T (p.R603*)のヘテロ複合接合を有する患者のiPSCを樹立した。また2021年度から、SLCO2A1遺伝子欠損マウスを入手し、頭部皮膚の肥厚、骨膜の肥厚、手指末節骨の肥厚や手掌エクリン汗腺の発達度を検討した。一部のマウスでは、正常マウスと比較して、頭部皮膚が厚いことを確認できた。しかし統計学的な有意差は認めなかった。PDPにおける皮膚肥厚は、10代後半に顕著になり、40代まで増悪し、その後は症状の進行は止まるとされる。今回観察したマウスは、生後半年程度のものであったため、皮膚肥厚をきたしていなかった可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
iPSCは多能性細胞であるため、SLCO2A1を発現する細胞に分化させる必要がある。現在、そのための培養条件を検討している段階である。SLCO2A1型PDPの副症状である慢性下痢症を考慮し、腸管上皮細胞への分化誘導を検討したが困難であった。
SLCO2A1欠損マウスについては、表現型がヒトと異なる可能性があり、モデル動物として適切かを再度検討する必要があると考える。マウスを飼育するには維持費がかかるため、2歳齢のマウスを観察することは、申請者の施設では困難だった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、共同研究等を通してiPSCの培養条件を設定する予定である。候補として、線維芽細胞、脂腺細胞、腸管上皮細胞への分化誘導を検討している。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Eicosanoid profiling in patients with complete form of pachydermoperiostosis carrying SLCO2A1 mutations.2021
Author(s)
Oiwa T., Ishibashi M., Okuno T., Ohba M., Endo Y., Uozumi R., Ghazawi F.M., Yoshida K., Niizeki H., Yokomizo T., Nomura T., Kabashima K.
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Journal Title
Journal of Dermatology
Volume: 48(9)
Issue: 9
Pages: 1442-1446
DOI
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Peer Reviewed
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