Establishment of Dis3-deficient myeloma model mouse

• Project/Area Number: 20K08734
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Ohguchi Hiroto 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (70451557)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 多発性骨髄腫 / 造血 / モデルマウス / 遺伝子

Outline of Research at the Start

多発性骨髄腫は、未だに治癒不能であり、新規治療法開発に向けた病態解明が喫緊の課題である。骨髄腫発症進展には遺伝子学的異常が必須であるが、それら遺伝子学的異常が骨髄腫発症進展に導く詳細な機序は解明されていない。最近の次世代シークエンサーによる骨髄腫患者検体の解析で骨髄腫に特徴的な高頻度反復変異としてDIS3変異が見出された。そこで、申請者はDis3遺伝子改変マウスを作製した。本研究は、DIS3を含むヒト骨髄腫遺伝子学的異常に基づく骨髄腫モデルマウスを確立し、骨髄腫におけるDIS3変異の生物学的意義とその分子基盤を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

DIS3 deletions/mutations are frequently observed in patients with multiple myeloma; however, the physiological functions of DIS3 in hematopoiesis and the pathological significance of DIS3 deficiency remain poorly understood. In this study, we generated hematopoietic cell-specific Dis3 knockout mice and found that Dis3 is indispensable for hematopoiesis. On the other hand, late B cell-specific Dis3 knockout mice did not develop plasma cell neoplasm, suggesting that DIS3 deficiency is not sufficient for development of multiple myeloma.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、これまで不明であった造血におけるDIS3の役割、とくに、造血幹細胞や造血前駆細胞の維持に必須であることを個体レベルで初めて明らかにすることができた。また、DIS3欠損のみでは多発性骨髄腫は発症しないというエビデンスを示した。今後、治癒不明の多発性骨髄腫の発症機序を理解していく上での一助になることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] DIS3: The Enigmatic Gene in Multiple Myeloma (2023)
  • Author(s): Yasuyo Ohguchi, Hiroto Ohguchi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 4 Pages: 4079-4079
  • DOI: 10.3390/ijms24044079
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel antimyeloma therapeutic option with inhibition of the HDAC1-IRF4 axis and PIM kinase (2023)
  • Author(s): Harada Takeshi、Ohguchi Hiroto、Oda Asuka、Nakao Michiyasu、Teramachi Jumpei、Hiasa Masahiro、Sumitani Ryohei、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Maruhashi Tomoko、Takahashi Mamiko、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Sano Shigeki、Hideshima Teru、Abe Masahiro
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 7 Issue: 6 Pages: 1019-1032
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007155
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Water Droplet-in-Oil Digestion Method for Single-Cell Proteomics (2022)
  • Author(s): Masuda Takeshi、Inamori Yuma、Furukawa Arisu、Yamahiro Maki、Momosaki Kazuki、Chang Chih-Hsiang、Kobayashi Daiki、Ohguchi Hiroto、Kawano Yawara、Ito Shingo、Araki Norie、Ong Shao-En、Ohtsuki Sumio
  • Journal Title: Analytical Chemistry Volume: 94 Issue: 29 Pages: 10329-10336
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.1c05487
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diverse Functions of KDM5 in Cancer: Transcriptional Repressor or Activator? (2022)
  • Author(s): Ohguchi Yasuyo、Ohguchi Hiroto
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 13 Pages: 3270-3270
  • DOI: 10.3390/cancers14133270
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • Author(s): Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: in press Issue: 4 Pages: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 多発性骨髄腫においてIL-6-JAK-STAT3経路により駆動される転写サイン (2022)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] IL-6-JAK-STAT3経路は骨髄腫を駆動する転写プログラムの頑強性に寄与する (2022)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi, Mitsuyoshi Nakao, Takashi Minami
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] KDM5AはRNAポリメラーゼIIリン酸化を促進し、MYC駆動性の転写を増強する (2022)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi, Tingjian Wang, Berkley Gryder, Daisuke Ogiya, Takeshi Masuda, Shinjiro Hino, Mitsuyoshi Nakao, Takashi Minami, Kenneth C Anderson, Teru Hideshima, Jun Qi
  • Organizer: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] IL-6-JAK-STAT3経路は骨髄腫を駆動する転写プログラムを支持する (2022)
  • Author(s): Hiroto Ohguchi
  • Organizer: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [Presentation] KDM5Aは多発性骨髄腫においてMYC標的遺伝子の維持に必須な因子である (2021)
  • Author(s): 大口裕人
  • Organizer: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [Presentation] KDM5Aは骨髄腫細胞においてRNAポリメラーゼIIリン酸化を制御し、MYC駆動性の転写を促進する (2021)
  • Author(s): 大口裕人
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会