| Project/Area Number |
20K08762
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
Sato Kazuya 自治医科大学, 医学部, 講師 (60382917)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 薫 自治医科大学, 医学部, 助教 (20813223)
神田 善伸 自治医科大学, 医学部, 教授 (30334379)
遠藤 仁司 自治医科大学, 医学部, 教授 (50221817)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病 / 脂肪酸代謝 / ヒストン修飾 / アセチル化 / GVHD / ミトコンドリア / 脂肪酸 / ヒストン / カルニチン / ヒストンアセチル化 / T細胞 / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
私たちはアロ反応性T細胞では脂肪酸の取り込みとミトコンドリア輸送が亢進しており、脂肪酸を利用した酸化的リン酸化がエネルギー産生の中心的役割を担っていることをあきらかにした。本研究では脂肪酸がT細胞のエピジェネティクス制御に関わる役割をあきらかにすることを目的とする。同種及び異種移植GVHDマウスを利用して、生体内におけるアロ反応性T細胞のエフェクター遺伝子のヒストン修飾を解析する。同種免疫反応によって誘導されるヒストンアセチル化の変化を調べ、脂肪酸がカーボンソースとしてどの程度濃縮されているかをあきらかにすることで、T細胞の脂肪酸代謝経路を標的としたGVHDの新規治療の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
To evaluate the role of mitochondrial fatty acid transport in donor effector T-cells after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, we generated γ-butyrobetaine hydroxylase (BBOX-1) knockout mice using CRISPR-Cas9 technique. There were no significant differences in effector function, energy metabolism, and histone modifications in donor T cells between wild-type and BBOX-1knockout mice. This suggests that although antigen presentation enhances extracellular fatty acid uptake and subsequent mitochondrial transport in activated T cells, other metabolic pathways such as glycolysis and glutaminolysis may compensate for fatty acid metabolism under lipid-depleted conditions.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
移植片対宿主病は造血幹細胞移植後の難治性合併症の一つであり、副腎皮質ステロイド不応例に対する治療は早期に解決すべきアンメット・メディカル・ニーズの一つである。研究の成果により、移植後のドナーT細胞において細胞外脂質の取り込みと脂肪酸代謝が亢進していることが再現性をもって確認され、単一の脂肪酸代謝経路の阻害は他の代謝機構により代償されるものの、デュアル阻害剤の創製による将来的な治療開発の可能性が示された。また、脂質ミトコンドリア輸送の律速経路であるCPT-1の阻害が奏効を示すことが報告されているが、少なくとも一部の知見は阻害剤によるオフターゲット効果を反映していた可能性が示された。
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