Elucidation of novel IL-33 production mechanism in human lung microvascular endothelial cells during respiratory tract virus infection

• Project/Area Number: 20K08789
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: Sugie Maiko 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 研究員 (90724336)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: IL-33 / 気管支喘息 / ウイルス感染 / 血管内皮細胞 / 上皮由来サイトカイン / インフルエンザウイルス

Outline of Research at the Start

ウイルス感染による上皮傷害は、喘息の発症や増悪に決定的なサイトカインIL-33を放出させる。上皮細胞内に恒常的に発現するIL-33は、細胞傷害により放出され機能すると考えられているが、その産生機構は不明な点が多い。我々の予備検討では、ウイルスdsRNA合成アナログ(polyI:C)で活性化された肺微小血管内皮細胞が、細胞傷害を介さない新規機序でIL-33 mRNA発現を誘導した。本研究ではpolyI:Cだけでなく、インフルエンザウイルスを用いて、この新規IL-33発現誘導機構を解明することで、ウイルス感染を契機とする喘息発症・重症化の予防・治療戦略の基盤となる情報提供を目的としている。

Outline of Final Research Achievements

In response to low concentration of polyI:C, IL-33 protein production in human lung microvascular endothelial cells was not due to simple cell death or cell destruction, but to an active production mechanism that accompanied with IL-33 mRNA synthesis. Using influenza virus (H1N1) experiment, although H1N1　failed to multiplicate in lung pulmonary microvascular endothelial cells, it can produce dsRNA during viral multiplication in airway epithelial cells. Thus, after airway epithelial damage upon viral exposure, released dsRNA acted directly on lung microvascular endothelial cells and induced significant upregulation of TLR3 and IFN-related gene (IFIT1) expression, followed by upregulation of IL-33 mRNA/protein induction in lung microvascular endothelial cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ウイルス感染による喘息発症や増悪に決定的なサイトカインであるL-33は上皮細胞内で恒常的に発現しており、細胞傷害(ネクローシス)によって放出され機能すると考えられてきた。しかしながら本研究では、ウイルス感染後の喘息増悪に関与するIL-33は気道上皮細胞ではなく肺微小血管内皮細胞が主要な産生源であること、さらに肺微小血管内皮細胞からのIL-33誘導はネクロ―シスを介さない能動的な機序で産生されることを明らかにした。本研究により明らかとなった肺微小血管内皮細胞からの新規IL-33誘導を標的とすることで、ウイルス感染を契機とする喘息発症・重症化の予防・治療戦略の提供が可能となると考えられる。

Research Products

• [Presentation] Low serum IFN-related molecule levels in wheezing young asthmatics (2022)
  • Author(s): Emi-sugie M, Kato M, Miyaji Y, Narita M, Hirai K, Shoda T, Ota M, Inagaki S, Yamamoto-Hanada K, Natsume O, Saito H, Ohya Y, Mochizuki H, Matsumoto K
  • Organizer: Asia Pacific Academy of Pediatric Allergy, Respirology&Immunology
  • Int'l Joint Research