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Role of transcription factor Fli-1 in chemokine expression and SLE pathogenesis for development of novel therapies

Research Project

Project/Area Number 20K08804
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionFukushima Medical University

Principal Investigator

佐藤 秀三  福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20535231)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鬼澤 道夫  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352)
渡辺 浩志  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40336467)
右田 清志  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsCXCL13 / Fli-1 / ループス様腎炎 / 全身性エリテマトーデス / ループスモデルマウス / ケモカイン / サイトカイン / SLE / ループス腎炎
Outline of Research at the Start

ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス(SLE)に合併し、難治例の克服が課題となっている。SLEでは転写因子Fli-1の発現亢進が見られるが、その詳細は不明であった。近年申請者らはFli-1発現抑制によりループス様腎炎を著明に改善させること、及びFli-1が複数のサイトカイン、ケモカイン発現を直接制御しループス腎炎の病態に関与することを初めて見出した。今回、SLEと強く関連しているケモカインCXCL13に注目し、CXCL13におけるループス腎炎制御機構およびFli-1によるCXCL13の細胞内制御機構を明らかにする。最終的には、Fli-1制御によるSLE新規治療法開発の基盤を提供する。

Outline of Annual Research Achievements

転写因子Fli-1は以前の研究で、サイトカイン、ケモカインの発現制御により全身性エリテマトーデス(SLE)の病態に関与していることが示されている。例えば、Fli-1発現を抑制するとマウスループス様腎炎の予後が有意に改善する。今回我々は、B細胞の走化因子で局所のリンパ濾胞形成に関与するケモカインCXLC13に着目した(実際にヒトSLEでは活動期に血中CXCL13が有意に増加することが知られている)。マウスのSLE疾患モデルであるMRL/lprマウス、及び遺伝子操作によりFli-1ヘテロノックアウト(Fli-1-/-は胎生致死となる)としたFli-1+/-MRL/lprマウスを用いて、Fli-1におけるCXCL13発現への影響について研究を行った。その結果、血中CXCL13濃度及び腎組織におけるCXLC13 mRNA発現がFli-1+/-MRL/lprマウスで有意に減少していることが確認された。腎組織染色においては、CXCL13陽性細胞、CXCR5(CXCL13のレセプター)陽性細胞浸潤が有意に減少していた。一方ループス様腎炎では、糸球体病変がWTマウスで目立ったものの、間質への炎症細胞浸潤自体は両群であまり差がみられなかった。蛍光免疫染色にてCXCL13/CD11b陽性細胞の有意な減少も認められ、病態に関与していると考えられた。さらに、転写因子Sox4の有意な発現減少も認められた。Sox4はB細胞の分化において重要な役割を果たしている転写因子である。このようにFli-1はCXCL13陽性免疫細胞、CXCR5陽性細胞、腎組織のSox4発現を制御することにより、ループス腎炎におけるCXCL13発現に影響を与えていると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腎組織染色でやや難渋したが、いくつか新しい知見が得られている(上記)。今後はin vitroの実験系についてトライしていく。

Strategy for Future Research Activity

今後は免疫細胞を抽出してCXCL13に対する走化性試験や、フローサイトメトリーを用いてのWT、Fli-1+/-マウスにおけるレセプター発現(CXCR5)の差異やサイトカイン発現などについて検討する。LPS刺激における免疫細胞のCXCL13発現亢進や、siRNAを用いたFli-1発現阻害によるCXCL13産生への影響等についても検討していく。可能なら、CXCL13の直接的な制御が行われているか、ChIPアッセイなど検討していく。
また、今回得られた知見に関しては積極的に学会発表をおこなっていく。

Report

(2 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(1 results)

All 2020

All Journal Article (1 results)

  • [Journal Article] -2020

    • Author(s)
      -
    • Journal Title

      -

      Volume: -

    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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