Role of transcription factor Fli-1 in chemokine expression and SLE pathogenesis for development of novel therapies
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20K08804
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
佐藤 秀三 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20535231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352)
渡辺 浩志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40336467)
右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | CXCL13 / Fli-1 / ループス様腎炎 / 全身性エリテマトーデス / ループスモデルマウス / ケモカイン / サイトカイン / SLE / ループス腎炎 |
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| Outline of Research at the Start |
ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（SLE）に合併し、難治例の克服が課題となっている。SLEでは転写因子Fli-1の発現亢進が見られるが、その詳細は不明であった。近年申請者らはFli-1発現抑制によりループス様腎炎を著明に改善させること、及びFli-1が複数のサイトカイン、ケモカイン発現を直接制御しループス腎炎の病態に関与することを初めて見出した。今回、SLEと強く関連しているケモカインCXCL13に注目し、CXCL13におけるループス腎炎制御機構およびFli-1によるCXCL13の細胞内制御機構を明らかにする。最終的には、Fli-1制御によるSLE新規治療法開発の基盤を提供する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子Fli-1は以前の研究で、サイトカイン、ケモカインの発現制御により全身性エリテマトーデス（SLE）の病態に関与していることが示されている。例えば、Fli-1発現を抑制するとマウスループス様腎炎の予後が有意に改善する。今回我々は、B細胞の走化因子で局所のリンパ濾胞形成に関与するケモカインCXLC13に着目した（実際にヒトSLEでは活動期に血中CXCL13が有意に増加することが知られている）。マウスのSLE疾患モデルであるMRL/lprマウス、及び遺伝子操作によりFli-1ヘテロノックアウト（Fli-1-/-は胎生致死となる）としたFli-1+/-MRL/lprマウスを用いて、Fli-1におけるCXCL13発現への影響について研究を行った。その結果、血中CXCL13濃度及び腎組織におけるCXLC13 mRNA発現がFli-1+/-MRL/lprマウスで有意に減少していることが確認された。腎組織染色においては、CXCL13陽性細胞、CXCR5（CXCL13のレセプター）陽性細胞浸潤が有意に減少していた。一方ループス様腎炎では、糸球体病変がWTマウスで目立ったものの、間質への炎症細胞浸潤自体は両群であまり差がみられなかった。蛍光免疫染色にてCXCL13/CD11b陽性細胞の有意な減少も認められ、病態に関与していると考えられた。さらに、転写因子Sox4の有意な発現減少も認められた。Sox4はB細胞の分化において重要な役割を果たしている転写因子である。このようにFli-1はCXCL13陽性免疫細胞、CXCR5陽性細胞、腎組織のSox4発現を制御することにより、ループス腎炎におけるCXCL13発現に影響を与えていると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腎組織染色でやや難渋したが、いくつか新しい知見が得られている（上記）。今後はin vitroの実験系についてトライしていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は免疫細胞を抽出してCXCL13に対する走化性試験や、フローサイトメトリーを用いてのWT、Fli-1+/-マウスにおけるレセプター発現（CXCR5）の差異やサイトカイン発現などについて検討する。LPS刺激における免疫細胞のCXCL13発現亢進や、siRNAを用いたFli-1発現阻害によるCXCL13産生への影響等についても検討していく。可能なら、CXCL13の直接的な制御が行われているか、ChIPアッセイなど検討していく。
また、今回得られた知見に関しては積極的に学会発表をおこなっていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
