微小環境酸性化がpHセンサー受容体を介して骨代謝と寿命に与える影響

• Project/Area Number: 20K08879
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 茂木 千尋 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00375528)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: pH / Gタンパク質共役型受容体 / 骨代謝 / マウス / ターコイズキリフィッシュ

Outline of Research at the Start

骨量は骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスにより調節され、そのバランスはホルモンなど細胞外の要因から影響を受ける。細胞外の微小環境の酸性化を感知する受容体OGR1は骨芽細胞と破骨細胞に発現することから低pH環境のセンサーとして働くと考えられる。アシドーシスを誘導した時に酸性化がOGR1を介して骨代謝を調節する機構を個体レベルと器官培養を用いて細胞レベルで明らかにする。本研究は将来的に骨代謝環境の改善を通じて健康寿命の延伸に貢献できると考える。

Outline of Annual Research Achievements

骨量は骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスにより調節され、そのバランスはホルモンなどの細胞外の要因に強い影響を受ける。細胞外のプロトン（H+）により活性化されるGタンパク質共役型受容体OGR1/GPR68は骨芽細胞と破骨細胞にも発現していることから、OGR1は低pH環境を感知するセンサーとして骨代謝を調節していると考えられる。OGR1/GPR68は細胞外のプロトンにより活性化される受容体で、比較的中性に近い弱酸性状態（pH 6-8での変化）を感知する。このことより、生理的、病理的なpH変化に応答していると考えられるが、局所でのpHへの応答を調べることは技術的には難しい。このため、受容体発見当初より破骨細胞と骨芽細胞でOGR1の発現が示されていたにもかかわらず、OGR1を介して低pHを感知し個体の骨代謝が変化することを明らかにした論文はない。
マウスを用いた研究では、アシドーシスを誘導した時にアシドーシスがOGR1を介して骨密度骨代謝へ与える影響を調べた。サカナ組織解析では、細胞老化により前がん状態となった細胞に追加の変異が入ると細胞塊が形成され、そこにはSASP (Senescence-associated secretory phenotype)によって誘導された単球などが浸潤していることを明らかにした。また、魚類のウロコには破骨細胞と骨芽細胞が並んでいることに着目し、新たな器官培養システムとしてウロコを破骨細胞のマーカーである酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（TRAP）で、骨芽細胞はアルカリホスファターゼ（ALP）により染色した。小型魚類からの採血法の確立により実際にサカナの組織および血漿サンプルを用いてステロイドホルモンの測定を行った。

Research Products

• [Journal Article] Sex-dependent regulation of vertebrate somatic growth and aging by germ cells (2024)
  • Author(s): Kota Abe, Hikaru Ino, Tomomi Niwa, Daniel Semmy, Ayami Takaochi, Takashi Nishimura, Chihiro Mogi, Maki Uenaka, Masaru Ishii, Kaori Tanaka, Yasuyuki Ohkawa, Tohru Ishitani
  • Journal Title: Science Advances Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rapid reverse genetics systems for Nothobranchius furzeri, a suitable model organism to study vertebrate aging (2022)
  • Author(s): Oginuma Masayuki、Nishida Moana、Ohmura-Adachi Tomomi、Abe Kota、Ogamino Shohei、Mogi Chihiro、Matsui Hideaki、Ishitani Tohru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11628-11628
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15972-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Zebrafish imaging reveals TP53 mutation switching oncogene-induced senescence from suppressor to driver in primary tumorigenesis (2022)
  • Author(s): Haraoka Yukinari、Akieda Yuki、Nagai Yuri、Mogi Chihiro、Ishitani Tohru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29061-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The protective role of proton-sensing TDAG8 in the brain injury in a mouse ischemia reperfusion model. (2020)
  • Author(s): Sato K, Tobo A, Mogi C, Tobo M, Yamane N, Tosaka M, Tomura H, Im DS, Okajima F.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 17193-17193
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74372-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Species-Dependent Enhancement of Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1 Activation by Ogerin. (2020)
  • Author(s): Murakami S, Mochimaru Y, Musha S, Kojima R, Deai M, Mogi C, Sato K, Okajima F, Tomura H.
  • Journal Title: Zoolog Sci. Volume: 37 Issue: 2 Pages: 103-108
  • DOI: 10.2108/zs190106
  • NAID: 210000171197
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A missense mutation of Leu74Pro of OGR1 found in familial amelogenesis imperfecta actually causes the loss of the pH-sensing mechanism. (2020)
  • Author(s): Sato K, Mogi C, Mighell AJ, Okajima F.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 526 Issue: 4 Pages: 920-926
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.04.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of GPR4 in increased <i>growth hormone</i> and <i>prolactin</i> expressions by extracellular acidification in MtT/S cells (2020)
  • Author(s): Musha S, Yoshida S, Murakami S, Kojima R, Deai M, Saso N, Mogi C, Sato K, Okajima F, Tomura H.
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 66 Issue: 2 Pages: 175-180
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-159
  • NAID: 130007830039
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ターコイズキリフィッシュ ：新たな個体老化モデル (2020)
  • Author(s): 阿部 耕太、小神野 翔平、茂木 千尋、荻沼 政之、前野 哲輝、石谷太
  • Journal Title: 月刊細胞 Volume: 52 Pages: 23-26
• [Presentation] 1.Effect of the pH-sensitive G protein-associated receptor OGR1 on the intestinal microbiota (2020)
  • Author(s): Hidekazu Ikeuchi, Maaya Awata, Chihiro Mogi, Takeshi Shimosato
  • Organizer: International Union of Microbiological Societies 2020 Daejeon, Korea (IUMS 2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 2.エナメル質形成不全症の家系から発見されたプロトン感知性受容体OGR1変異体Leu74P (2020)
  • Author(s): 佐藤幸市、茂木千尋、Alan J. Mighell、岡島史和
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Book] 動物の事典（末光隆志総編集） (2020)
  • Author(s): 茂木千尋 （共著）
  • Total Pages: 772
  • Publisher: 朝倉書店