Identification of new therapeutic targets for glucose independent metabolism in breast cancer

• Project/Area Number: 20K08948
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318) ; 古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198) ; 鈴木 貴 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10261629)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: アミノ酸代謝 / LAT1 / 内分泌療法耐性 / 化学療法耐性 / ミトコンドリア代謝 / メタボローム解析 / 内分泌療法 / 化学療法 / 薬剤耐性 / 乳癌 / アミノ酸トランスポーター

Outline of Research at the Start

癌細胞代謝は糖代謝が中心を担うとされるが、術前化学療法により糖代謝が消失した症例であってもその半数に腫瘍が残存していることから、癌細胞が生存のために代替となる代謝経路を利用している可能性がある。我々は、乳腺組織を用いたメタボローム解析にてて多くのアミノ酸濃度が上昇していることを明らかにし、さらにアミノ酸トランスポーター：LAT1の乳発現が薬剤抵抗性と相関することも発見した。これは、LAT1を介したアミノ酸の供給が乳癌の生存と薬剤反応特性を規定する可能性を示唆する。本研究では、LAT1依存性アミノ酸代謝と化学療法との関連性を解明することで、その代謝変化が薬剤感受性におよぼす影響を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、乳癌組織が糖代謝のみならず様々な代謝経路を駆使し、増殖の維持や薬剤耐性を惹起していることを明らかにしている。なかでも、アミノ酸トランスポーターであるLAT1の発現は予後不良因子であり、ER陽性に乳癌において化学療法（2020年に論文発表）と内分泌療法(2021年に論文発表）の耐性に関連することを報告している。
2022年度は、LAT１の発現が予後不因子となる原因を探るべく、転移・再発乳癌症例における転移巣でのLAT１発現について検討した。転移・再発巣に対し、生検または手術を施行した83例 (小脳・脳転移13例、肺転移20例、肝転移7例、胸水・腹水・心嚢液のセルブロック24例、骨転移17例、卵巣転移２例)について、LAT1の免疫染色を行った。評価は染色範囲(P)を0-10、染色強度(I)を0-3とし、P x I =Total score(TS)0-30を用いて行った。
年齢中央値は59歳(33-85歳)、ER/PgR陽性54例・陰性22例・不明7例、HER2陽性13例・陰性57例・不明13例であり、スコア分布は1-30であった。TS 12以上を陽性としたところ、全体で陽性は28% (23例)であったが、骨転移で55% (11例)、肝転移で42.9 %(3例)であり、転移部によってLAT1の発現が異なっていた。転移・再発巣における微小環境への適応するため、アミノ酸代謝リプログラミンが起こっていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床検体を用いた検討は、転移再発巣でのLAT1発現の確認へと進め、進捗は概ね順調である。本研究は診断までの一体化戦略を目指しており、PETトレーサーの開発に向けた基礎的研究が必要である。COVID-19の影響により、RIセンターでの実験に着手できなかったため、今年度に実験を開始する。

Strategy for Future Research Activity

上述のように、COVID-19の影響により研究が遅延しており、今年度中にアミノ酸代謝を標識するPETトレーサーを用いた画像診断の開発に向け、細胞株を用い、18Fで標識されたアミノ酸取り込みの評価を行い、生体内での可視化についての基礎的な検討を行う 。

Research Products

• [Journal Article] Targeting Amino Acid Metabolic Reprogramming via L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) for Endocrine-Resistant Breast Cancer (2021)
  • Author(s): Shindo Haruhiko、Harada-Shoji Narumi、Ebata Akiko、Sato Miku、Soga Tomoyoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Kawai Masaaki、Kosaka Shinkichi、Onuki Koji、Usami Shin、Furumoto Shozo、Hayashi Shinichi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 17 Pages: 4375-4375
  • DOI: 10.3390/cancers13174375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] L-type amino acid transporter 1 is associated with chemoresistance in breast cancer via the promotion of amino acid metabolism (2021)
  • Author(s): Sato Miku、Harada-Shoji Narumi、Toyohara Takafumi、Soga Tomoyoshi、Itoh Masatoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Amari Masakazu、Anzai Naohiko、Furumoto Shozo、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 589-589
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80668-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] メタボローム解析とトランスポーター発現からみた乳癌サブタイプ別代謝特性 (2022)
  • Author(s): 原田 成美, 江幡 明子, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 小坂 真吉, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 石田孝宣
  • Organizer: 第30回日本乳癌学会総会
• [Presentation] 乳癌におけるグルタチオン代謝の意義 (2021)
  • Author(s): 原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 鈴木 貴, 石田 孝宣
  • Organizer: 第29回 日本乳癌学会総会
• [Presentation] 内分泌療法耐性乳癌における代謝の変化 (2021)
  • Author(s): 進藤 晴彦, 原田 成美, 多田 寛, 宮下 穣, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 江幡 明子, 本成 登貴和, 金井 綾子, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 鈴木 貴, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣
  • Organizer: 第121回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 中川 紗紀, 佐藤 章子, 濱中 洋平, 多田 寛, 曽我 朋義, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): メタボローム解析を用いた乳癌サブタイプ別代謝プロファイルの解明と新規標的の可能性
  • Organizer: 第28回日本乳癌学会総会プログラム
• [Presentation] 佐藤 未来, 原田 成美, 伊藤 正敏, 甘利 正和, 鈴木 貴, 笹野 公伸, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): 乳癌術前化学療法におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
  • Organizer: 第28回日本乳癌学会総会プログラム
• [Presentation] 佐藤 未来, 原田 成美, 宮下 穰, 甘利 正和, 蘇我 朋義, 鈴木 貴, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 笹野 公伸, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): 乳癌におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 原田 成美, 佐藤 未来, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 江幡 明子, 中川 紗紀, 曽我 朋義, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): メタボロミクスを用いたAI耐性乳癌の代謝特性の解明
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会