Identification of new therapeutic targets for glucose independent metabolism in breast cancer

• Project/Area Number: 20K08948
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318) ; 古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198) ; 鈴木 貴 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10261629)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 乳癌 / LAT1 / アミノ酸代謝 / ミトコンドリアダイナミクス / 食道癌 / 内分泌療法耐性 / 化学療法耐性 / ミトコンドリア代謝 / メタボローム解析 / 内分泌療法 / 化学療法 / 薬剤耐性 / アミノ酸トランスポーター

Outline of Research at the Start

癌細胞代謝は糖代謝が中心を担うとされるが、術前化学療法により糖代謝が消失した症例であってもその半数に腫瘍が残存していることから、癌細胞が生存のために代替となる代謝経路を利用している可能性がある。我々は、乳腺組織を用いたメタボローム解析にてて多くのアミノ酸濃度が上昇していることを明らかにし、さらにアミノ酸トランスポーター：LAT1の乳発現が薬剤抵抗性と相関することも発見した。これは、LAT1を介したアミノ酸の供給が乳癌の生存と薬剤反応特性を規定する可能性を示唆する。本研究では、LAT1依存性アミノ酸代謝と化学療法との関連性を解明することで、その代謝変化が薬剤感受性におよぼす影響を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、乳癌組織においてはFDG-PETに応用される糖代謝のみならず、糖代謝に依存しない癌特異的代謝経路が亢進されていることを明らかにし、代謝リプログラミングと薬剤抵抗性について研究を行ってきた 。なかでも、アミノ酸代謝とその輸送に関わるトランスポーター(L-type amino acid　transporter, LAT1)の発現は、他の癌種でも予後不良因子として報告されているため、LAT１を中心に研究を進めた。
2023年度は、乳癌と同様に術前化学療法がひろく行われている食道癌におけるLAT発現と薬剤耐性について検討を行った。免疫組織学的検討では、LAT1高発現群において術前化学療法に対する組織学的治療効果は有意に乏しく、長期予後も不良であった。その他臨床病理学的因子とも相関が見られた。また、in vitroでの実験も行い、食道扁平上皮癌細胞株(KYSE150, KYSE220, KYSE520, TE5)におけるLAT1の発現をSimple westernにて確認した。さらに、cisplatinへの感受性が最も低い、KYSE520ではLAT1阻害薬に高い感受性を示すことがわかった。
上記に加え、酸化的リン酸化を中心としたエネルギー代謝を司るミトコンドリアの機能にも着目し、にゅ癌におけるミトコンドリアダイナミクスと薬剤耐性との関連性についても検討を行った。その結果、トリプルネガティブ乳癌においては、DRP1を介したミトコンドリア分裂とミトファジーによるミトコンドリア代謝の変化が薬剤耐性に関わることが明らかとなり、として論文（「Mitochondrial dynamics as a novel treatment strategy for triple-negative breast cancer」,Cancer Med）として発表した。

Research Products

• [Journal Article] Mitochondrial dynamics as a novel treatment strategy for triple‐negative breast cancer (2024)
  • Author(s): Wang Yuechen、Harada‐Shoji Narumi、Kitamura Narufumi、Yamazaki Yuto、Ebata Akiko、Amari Masakazu、Watanabe Mika、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Gonda Kohsuke、Ishida Takanori
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 13 Issue: 2 Pages: 6987-6987
  • DOI: 10.1002/cam4.6987
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting Amino Acid Metabolic Reprogramming via L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) for Endocrine-Resistant Breast Cancer (2021)
  • Author(s): Shindo Haruhiko、Harada-Shoji Narumi、Ebata Akiko、Sato Miku、Soga Tomoyoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Kawai Masaaki、Kosaka Shinkichi、Onuki Koji、Usami Shin、Furumoto Shozo、Hayashi Shinichi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 17 Pages: 4375-4375
  • DOI: 10.3390/cancers13174375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] L-type amino acid transporter 1 is associated with chemoresistance in breast cancer via the promotion of amino acid metabolism (2021)
  • Author(s): Sato Miku、Harada-Shoji Narumi、Toyohara Takafumi、Soga Tomoyoshi、Itoh Masatoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Amari Masakazu、Anzai Naohiko、Furumoto Shozo、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 589-589
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80668-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 乳癌転移・再発巣における代謝リプログラミングの評価 (2023)
  • Author(s): 原田 成美, 江幡 明子, 山崎 有人, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 佐藤 未来, 本成 登貴和, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 山崎 あすみ, 石田 孝宣
  • Organizer: 第31回日本乳癌学会
• [Presentation] Metastatic potential of the somatic alteration associated with TCA-cycle in breast cancer. (2023)
  • Author(s): Narumi Harada-shoji, Hiroshi Tada, , Minoru Miyashita, Yohei Hamanaka, Akiko Ebata, Miku Sato, Takanori Ishida
  • Organizer: ESMO Congress 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] メタボローム解析とトランスポーター発現からみた乳癌サブタイプ別代謝特性 (2022)
  • Author(s): 原田 成美, 江幡 明子, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 小坂 真吉, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 石田孝宣
  • Organizer: 第30回日本乳癌学会総会
• [Presentation] 乳癌におけるグルタチオン代謝の意義 (2021)
  • Author(s): 原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 鈴木 貴, 石田 孝宣
  • Organizer: 第29回 日本乳癌学会総会
• [Presentation] 内分泌療法耐性乳癌における代謝の変化 (2021)
  • Author(s): 進藤 晴彦, 原田 成美, 多田 寛, 宮下 穣, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 江幡 明子, 本成 登貴和, 金井 綾子, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 鈴木 貴, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣
  • Organizer: 第121回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 中川 紗紀, 佐藤 章子, 濱中 洋平, 多田 寛, 曽我 朋義, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): メタボローム解析を用いた乳癌サブタイプ別代謝プロファイルの解明と新規標的の可能性
  • Organizer: 第28回日本乳癌学会総会プログラム
• [Presentation] 佐藤 未来, 原田 成美, 伊藤 正敏, 甘利 正和, 鈴木 貴, 笹野 公伸, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): 乳癌術前化学療法におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
  • Organizer: 第28回日本乳癌学会総会プログラム
• [Presentation] 佐藤 未来, 原田 成美, 宮下 穰, 甘利 正和, 蘇我 朋義, 鈴木 貴, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 笹野 公伸, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): 乳癌におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 原田 成美, 佐藤 未来, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 江幡 明子, 中川 紗紀, 曽我 朋義, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣 (2020)
  • Author(s): メタボロミクスを用いたAI耐性乳癌の代謝特性の解明
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会