MSS/CIN大腸癌における染色体不安定性（CIN）制御機構の解明

• Project/Area Number: 20K09061
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 早瀬 傑 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (00583387)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡山 洋和 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20583397) ; 坂本 渉 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (40622337)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 大腸癌 / 染色体不安定性 / CIN / MSS

Outline of Research at the Start

大腸癌の多段階発癌に伴い、染色体不安定性(chromosomal instability: CIN)は増強し、またCINは癌進展を促進する。本課題は、CINを示す約85%の大腸癌(MSS/CIN)を対象に、腺腫形成・癌化・進展・転移過程で生じる染色体の欠失に着目する。CINを制御する遺伝子の不活化がCINのdriverとなると考えており、その同定と機能的検証、臨床的意義の解明を目的とする。bioinformaticsを用いた網羅的な遺伝子変異/コピー数 (増幅/欠失) /発現など多層データの統合解析と機能的検証を軸としており、癌進展の中心機構であるCINの理解と応用に知見をもたらすと考える。

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌の多段階発癌に伴い、染色体不安定性（chromosomal instability: CIN）は増強し、一方でCINは癌進展を促進するとされる。大腸癌の約15％がマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability: MSI）を示すのに対し、残りの約85％はマイクロサテライト安定（microsatellite stable: MSS）であり典型的にはCINを示す。本課題は、CINあるいはMSSを示す約85%の大腸癌を対象として、腺腫形成・癌化・進展・転移過程で生じる染色体の欠失に着目する。CINを制御する遺伝子の不活化それ自体がCINのdriverとなり得るとも考えており、その同定と機能的検証、臨床的意義の解明を目的とするものである。

網羅的な遺伝子変異、コピー数 (増幅/欠失)、発現などオミクスデータの統合的な解析を行い、CINの過程で主として欠失によって機能喪失する遺伝子（群）の同定を試みている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

これまでの解析により、候補となる遺伝子群の抽出や検討を進めているものの、いずれも予備的段階にとどまっており、breakthroughを見いだせていない状況である。

Strategy for Future Research Activity

データ解析の継続とともに、文献やパスウェイ解析からの遺伝子候補の絞り込みと遺伝子機能の推定、さらにin vitroでの実験系を拡大する。

Research Products

• [Journal Article] SH2D4A downregulation due to loss of chromosome 8p is associated with poor prognosis and low T cell infiltration in colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Matsumoto Takuro、Okayama Hirokazu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Ito Misato、Kaneta Akinao、Kanke Yasuyuki、Onozawa Hisashi、Hayase Suguru、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Seze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 126 Issue: 6 Pages: 917-926
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01660-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大腸癌における染色体8p上の遺伝子SH2D4Aの不活化 (2021)
  • Author(s): 松本拓朗, 岡山洋和, 中嶋正太郎, 齋藤勝治, 菅家康之, 小野澤寿志, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Chromosomal instability causes deletion of tumor suppressor genes in colorectal cancer (2020)
  • Author(s): 岡山洋和, 遠藤英成, 加瀬晃志, 山内直人, 松本拓朗, 早瀬傑, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 坂本渉, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 大木進司, 河野浩二.
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会