Targeting therapy of C5a receptor on cancer associated fibroblast control pancreatic cancer stemness

• Project/Area Number: 20K09081
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Nitta Hidetoshi 熊本大学, 病院, 助教 (90555749)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今井 克憲 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60555746) ; 林 洋光 熊本大学, 病院, 講師 (80625773) ; 山村 謙介 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (10816507)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: C5a receptor / C5a / Pancreatic cancer / CAFs / cancer stemness / 補体C5a / C5a受容体 / 癌間質細胞 / 膵癌幹細胞 / 膵癌 / 癌幹細胞

Outline of Research at the Start

補体C5aは最も強力なchemoattractantであり体内での炎症反応を誘導する因子である。C5aRがヒトの固形癌にも発現しており、癌の浸潤・転移を促進させていることが明らかとなってきた。また膵癌においてCAFsは癌の浸潤・転移に関与しているこが明らかとなりつつあり、さらに癌組織中の間質中に存在するCAFsがC5aRを新たなマーカーとして発現し、肺癌や乳癌において癌幹細胞の機能維持に役割を果たしていることが示された。本研究では膵癌CAFsにおけるC5aRを介した癌の進展について検討し、C5aRを標的とした膵癌治療法を確立することが更なる癌治療の成績向上に役立つかを検討する。

Outline of Final Research Achievements

Targeting C5a-C5aR therapeutically in pancreatic cancer may control cancer stem cells and lead to new pancreatic cancer treatments. In addition, targeting C5aR expressed on cancer-associated fibroblasts (CAFs) may lead to new targeting therapy for pancreatic cancer.
From the results of our research, we revealed that C5aR-positive CAFs are activated by C5a, and that co-culturing C5a-stimulated CAFs and pancreatic cancer cells enhances the invasion ability of cancer cells. From the above, it was suggested that blocking C5aR expressed in CAFs suppresses the progression of pancreatic cancer cells, so C5aR may become a new target in pancreatic cancer in the future. However, we examined the sphere-forming ability of C5a and pancreatic cancer stem cells, but could not demonstrate the relationship between C5a and cancer stem cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

難治性癌の代表格である膵癌は腫瘍の増大に間質増生を伴うことが特徴的である。特に膵癌間質細胞の大部分をしめるCAFsは膵癌の浸潤、制癌剤耐性に重要な働きを示している。今回の研究結果からCAFsはC5aRを発現しており、これがC5aによって刺激されることが明らかとなった。さらにC5aで刺激されたCAFsは膵癌細胞の浸潤能を高めることが分かった。以上より膵癌においてC5aRをターゲットとした治療が有効であることが示唆されたため、膵癌の新たな治療として期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Biological and Clinical Impacts of Glucose Metabolism in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Liu Zhao、Hayashi Hiromitsu、Matsumura Kazuki、Uemura Norio、Shiraishi Yuta、Sato Hiroki、Baba Hideo
  • Journal Title: Cancers Volume: 15 Issue: 2 Pages: 498-498
  • DOI: 10.3390/cancers15020498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperglycaemia induces metabolic reprogramming into a glycolytic phenotype and promotes epithelial-mesenchymal transitions via YAP/TAZ-Hedgehog signalling axis in pancreatic cancer. (2023)
  • Author(s): Liu Z,
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 128(5) Issue: 5 Pages: 844-856
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02106-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance and functional role of adhesion G-protein-coupled receptors in human pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Nishiwada Satoshi、Shimura Tadanobu、Yamamura Kensuke、Nakagawa Kenji、Nagai Minako、Nakamura Kota、Terai Taichi、Yamada Suguru、Fujii Tsutomu、Kodera Yasuhiro、Sho Masayuki、Goel Ajay
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 128 Issue: 2 Pages: 321-330
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02057-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thrombospondin-1 overexpression stimulates loss of Smad4 and accelerates malignant behavior via TGF-β signal activation in pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Matsumura Kazuki、Hayashi Hiromitsu、Uemura Norio、Ogata Yoko、Zhao Liu、Sato Hiroki、Shiraishi Yuta、Kuroki Hideyuki、Kitamura Fumimasa、Kaida Takayoshi、Higashi Takaaki、Nakagawa Shigeki、Mima Kosuke、Imai Katsunori、Yamashita Yo-ichi、Baba Hideo
  • Journal Title: Translational Oncology Volume: 26 Pages: 101533-101533
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High Expression of Bloom Syndrome Helicase is a Key Factor for Poor Prognosis and Advanced Malignancy in Patients with Pancreatic Cancer: A Retrospective Study (2022)
  • Author(s): Lan Chuan、Yamashita Yo-ichi、Hayashi Hiromitsu、Nakagawa Shigeki、Imai Katsunori、Mima Kosuke、Kaida Takayoshi、Matsumoto Takashi、Maruno Masataka、Liu Zhao、Wu Xiyu、Wei Feng、Baba Hideo
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 29 Issue: 6 Pages: 3551-3564
  • DOI: 10.1245/s10434-022-11500-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵癌が産生する乳酸が腫瘍微小環境に与える影響に関する分子生物学的検討 (2022)
  • Author(s): 北村文優、石本崇胤、木下翔太郎、松本嵩史、武末亨、松村和季、秋山貴彦、丸野正敬、甲斐田剛圭、中川茂樹、美馬浩介、今井克憲、林洋光、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 膵癌間質に由来する Thrombospondin-1 は膵癌の増殖・浸潤に寄与する (2022)
  • Author(s): 松村和季、林洋光、北村文優、甲斐田剛圭、中川茂樹、美馬浩介、今井克憲、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 膵癌患者のグラスゴー予後スコア（GPS）におけるconditional borderlineresectable（C-BR）症例と術後の合併症および長期予後の検討 (2022)
  • Author(s): 白石裕大、中川茂樹、湯本信成、小川大輔、佐藤寛紀、松本嵩史、武末亨、丸野正敬、塚本雅代、甲斐田剛圭、美馬浩介、林洋光、今井克憲、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第43回癌免疫外科研究会
• [Presentation] Preoperative frailty is associated with poor prognosis after resection for pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Kosuke Mima、Hiromitsu Hayashi, Shigeki Nakagawa, Takashi Matsumoto, Shotaro Kinoshita,Kazuki Matsumura, Fumimasa Kitamura, Norio Uemura, Yosuke Nakao, Rumi Itoyama, Takayoshi Kaida, Katsunori Imai, Yo-ichi Yamashita, Hideo Baba
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [Presentation] Cancer associated fibroblast promotes malignant behavior pancreatic cancer by expressing thrombosopondin-1 according to tissue stiffness (2022)
  • Author(s): Kazuki Matsumura、Hiromitsu Hayashi, Norio Uemura, Fumimasa Kitamura, Shigeki Nakagawa, Kosuke Mima, Katsunori Imai, Yo-ichi Yamashita, Hideo Baba
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会・学術集会