腫瘍免疫の再活性化を可能にする悪性グリオーマ分子標的治療薬の開発
| Project/Area Number |
20K09333
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Hokuriku University |
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Principal Investigator |
高橋 寿明 北陸大学, 薬学部, 教授 (20363228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 明宏 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20593403)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
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| Keywords | グリオーマ / 腫瘍免疫 / Oct-3/4 / TDO / IDO / 細胞周期 / cdc2 / 分子標的治療薬 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者がグリオーマ悪性化のマスター因子と考えるOct-3/4およびT細胞の機能的抑制に関わるTDO/IDOの発現を一気に抑制する化合物を、Oct-3/4、TDO、IDOの各プロモーターを用いたルシフェラーゼアッセイにより単離する。得られた候補化合物は癌細胞の浸潤や血管新生のみならず腫瘍免疫の再活性化までをも可能とする「万能型」化合物であり、現在実施されている標準治療との併用による治療効果の増強や標準治療を上回る新たな治療法の確立に向けた基盤構築が可能となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は我々がグリオーマ悪性化のマスター分子と考えるOct-3/4の発現を抑制する化合物でありながら抗腫瘍免疫に関わるトリプトファン代謝酵素の発現をも抑制する「トリプル抑制化合物」を新規グリオーマ治療薬として見出すことである。これまでにOct-3/4、TDO、IDOの各遺伝子プロモーター下でルシフェラーゼを発現するヒト膠芽腫T98G細胞を用いた化合物ライブラリー（640種）スクリーニングにより、候補化合物24種（D2受容体遮断薬（6）、H1受容体遮断薬（3）、抗悪性腫瘍薬（3）、Ca拮抗薬（3）を含む24種）を得ていた。化合物の評価には正常マウス脳へのグリオーマ細胞移植モデルを用いて腫瘍免疫再活性化を評価する必要がある。そのことを考慮し、二次スクリーニングはマウスのグリオーマ細胞であるGL261細胞を用いて二次スクリーニングを実施した。
細胞増殖能について検討したところ、化合物F（仮名）は他の化合物に比べて細胞増殖抑制作用が顕著でありながら、細胞傷害性が低かった。フローサイトメーターを用いた細胞周期解析によりG2/M期停止が認められた。そこでG2/M期の進行に必要なcdc2/サイクリンB複合体の解析を行ったところ、cdc2/サイクリンB複合体の活性化を抑制する15番目のチロシン（Y15）のリン酸化が亢進していることが判明した。しかも、化合物Fは正常アストロサイトの細胞増殖は抑制しないことから、化合物FによるGL261細胞の増殖抑制効果はグリオーマに特異的な可能性が高い。一方で、Oct-3/4、TDO、IDOの発現抑制は他の化合物の方が強かった。現在、C57BL/6マウスの脳内にGL261細胞を移植し、同種グリオーマ細胞移植モデルを作製している。モデルが出来次第、各種化合物の投与実験を開始する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和4年度はOct-3/4、TDO、IDOの各遺伝子プロモーター下でルシフェラーゼを発現するヒト膠芽腫T98G細胞を用いた化合物スクリーニングでヒットした化合物について、マウスグリオーマ細胞であるGL261細胞を用いて再評価を実施した。化合物Fを含めて数種類の化合物に絞り込みは出来ているが、グリオーマ細胞移植モデルの作製と薬物投与が進められていないので、やや遅れている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
絞り込んだヒット化合物をグリオーマモデルマウスに投与し、化合物の個体レベルでの評価を進めていく予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Activated leukocyte cell adhesion molecule expression correlates with the WNT subgroup in medulloblastoma and is involved in regulating tumor cell proliferation and invasion2020
Author(s)
Achiha T, Kijima N, Kodama Y, Kagawa N, Kinoshita M, Fujimoto Y, Nonaka M, Fukai J, Inoue A, Nishida N, Yamanaka T, Harada A, Mori K, Tsuyuguchi N, Uda T, Ishibashi K, Tomogane Y, Sakamoto D, Shofuda T, Yoshioka E, Kanematsu D, Mano M, Luu B, Taylor MD, Kanemura Y, Kishima H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 15
Issue: 12
Pages: e0243272-e0243272
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hypoxia-regulated expression of CD44 and osteopontin can change the phenotype of glioma stem-like cells from highly invasive to less invasive/proliferative tumors in glioblastoma2020
Author(s)
Nishikawa M, Inoue A, Ohnishi T, Yano H, Ozaki S, Kanemura Y, Matsumoto S, Suehiro S, Ohtsuka Y, Kohno S, Ohue S, Shigekawa S, Watanabe H, Kitazawa R, Tanaka J, Kunieda T.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 10
Pages: 2013-2025
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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