Novel therapeutic approaches for subarachnoid hemorrhage via blood brain barrier protection by S1PR1 signaling pathway
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20K09340
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
Ito Akira 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90867863)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 教授 (10643330)
遠藤 英徳 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (40723458)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | subarachnoid hemorrhage / S1PR1 / S1P / blood brain barrier / SEW2871 / functional antagonist / sphingossine-1-phosphate / sphingosine-1-phosphate |
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| Outline of Research at the Start |
脳のバリアの破綻はくも膜下出血における神経損傷の悪化に関与する。特殊な脂質であるS1Pは1型S1P受容体を介したS1PR1信号により血管機能の調整を担っている。脳血管でもS1PR1信号が脳のバリアを調整し脳血管の透過性を制御する。1型S1P受容体作動薬であるフィンゴリモド塩酸塩は多発性硬化症の治療薬と認可されており、その作用は免疫を抑制することによる。一方で副作用として血管の透過性を亢進させ黄斑浮腫などが問題とされる。本研究では、S1PR1信号による脳血管での透過性の制御に着目し、くも膜下出血での影響を明らかにし、さらに1型S1P受容体を狙った治療についても検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we demonstrated that the outcome after subarachnoid hemorrhage was worsened by antagonizing S1PR1 on cerebral vascular endothelial cells, and presumed that S1PR1 agonist could make the outcome improve. To obtain proof, we adopted SEW2871 as S1PR1 agonist, which has been used most frequently as selective S1PR1 agonist. Contrary to our hypothesis, SEW2871 deteriorated the outcome after subarachnoid hemorrhage. We demonstrated that SEW2871 degraded S1PR1 in brain microvessels and could work as a functional antagonist same as FDA approved S1P1 modulator, FTY720 (finglimod). This is a novel surprising finding.
Our data encourage further research and development of appropriate S1PR1 agonists because they are promised potential drug for subarachnoid hemorrhage.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
全脳卒中で最も予後不良であるくも膜下出血においては臨床における有効性を示した治療薬は存在せず開発が急務である。本研究では細胞膜上のS1PR1を刺激することによりくも膜下出血の転機を改善することを仮説として動物実験を行った。S1PR1を拮抗することによりくも膜下出血の転機を悪化させることを証明することができた。一方で、適切なS1PR1刺激薬を特定することができなかったことから、その治療効果を証明することができなかった。しかし、S1PR1刺激薬はくも膜下出血の治療薬として有望なものであることは証明することができたことから、今後のS1PR1刺激薬の開発に期待をもたらすことができた。
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Report
(4 results)
Research Products
(1 results)
