| Project/Area Number |
20K09343
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | くも膜下出血 / 脳血管攣縮 / RAGE / 好中球 |
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| Outline of Research at the Start |
RAGEは免疫スーパーグロブリン膜蛋白質であり、最終糖化産物AGEやDAMPsがリガンドとして作用することが知られている。我々は、これまでRAGEが糖尿病性血管障害に関与する事、脳梗塞後に虚血巣の収縮血管に発現する事を報告した。研究代表者は以上の研究に着想を得て、RAGE欠損マウスを用い、くも膜下出血(SAH)を作成したところ、好中球のRAGEが脳血管攣縮を誘導することを見出した。本研究ではSAH後の血腫から放出される損傷関連分子が好中球RAGEにより感知され脳血管に遊走、攣縮を誘導するカスケード－DAMPs-RAGE軸及び下流シグナル－の解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We started to study how neutrophil RAGE induces cerebral vasospasm (CVS) after subarachnoid hemorrhage (SAH).
Results 【1】We found by using transwell culture system that clot-derived HMGB1-neutrophil RAGE pathway triggered neutrophil migration and neutrophil extracellular trap. As a downstream molecule of RAGE in neutrophil, we identified active Rho using Western blotting.【2】 Neutrophil elastase (NE) was found to aggravate CVS after SAH in WT mice. 【3】 Autonomic nerve-mediated micro-vasoconstriction mechanism after SAH was found. Whether the orchestrated mechanism between neutrophils and autonomic nervous system is involved in early brain jury and cerebral vasospasm after SAH is under investigation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでくも膜下出血（SAH）後の脳血管攣縮（CVS）の治療標的としては脳血管自体のRhoシグナルやエンドセリンシグナルを対象にした治療薬が日本では認可されてきた。ところが今回我々が発見した新規CVS誘導機構は、血管が攣縮する遥か早くにRAGE依存的に末梢血や骨髄の好中球が脳血管に遊走、浸潤することで引き起こされることによるものだと解明された。今後好中球のRAGEを介したシグナルを標的とすることでより早期により効果的な治療効果が期待される。これによりCVSだけでなくCVSに先行すると想定される早期脳損傷（EBI）の病態機構である可能性が示唆されたためEBIおよびCVS両者の治療標的となりうる。
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