a novel therapeutic agent for osteoporosis having both antioxidant activity and PDE inhibitory activity
| Project/Area Number |
20K09474
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
天野 均 東京医科歯科大学, 歯学部, 非常勤講師 (90212571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂井 詠子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (10176612)
西川 恵三 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (30516290)
青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (40272603)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ステロイド性骨粗鬆症 / TH / 抗酸化物質 / PDE阻害薬 / 骨形成 / 骨吸収 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 骨粗鬆症治療薬 / ステロイドホルモン / 抗酸化作用 / ヘリオキサンチン誘導体 |
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| Outline of Research at the Start |
ステロイドホルモンは骨芽細胞や骨細胞に添加するとNADPH oxidaseを誘導し、活性酸素を大量に産生させることから、ステロイド性骨粗鬆症の発症機序の有力な仮説ともなっている。申請者らは、過剰な酸化ストレスを還元除去すれば、骨形成を維持しながら、破骨細胞による骨吸収を抑制できると考えた。構造式中に窒素を含むキサンチン誘導体であるTHが薬物代謝酵素により酸化されるとNOが産生される可能性がある。NOは、酸化ストレスの中和とｃGMPシグナル伝達を示すことを報告されている。本研究では、キサンチン誘導体を使用して、新規のステロイド性骨粗鬆症治療薬への開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に引き続いたin vivo実験の結果から、THは骨形成促進とさらに強い破骨細胞分化抑制を伴った骨吸収抑制が明らかになった。破骨細胞分化にミトコンドリア内膜の融合に必須なGTPaseの一種であるミトコンドリア制御因子Opa1遺伝子欠損マウスを使用して、Opa1が破骨細胞形成及び分化に重要であることを明らかにした。ミトコンドリアは細胞内における酸化的リン酸化による生体エネルギー生産するオルガネラであり、PDE抑制剤であるTHがこの酵素活性（GTPase）を抑制し、破骨細胞分化抑制を強力に果たす可能性が示された。
またTHを投与したin vivo実験でも骨形成の増加よりも骨吸収の抑制が顕著に認められることが明らかになったことから、破骨細胞分化抑制機序については、さらなる検索を in vitro実験の手技を用いて、検索を行う予定である。
しかしながら、THの弱点として骨芽細胞増殖には、促進作用が少ないことから、BMPに比べて骨形成量が限定的であったことが判明した。そこでTHを徐放性材に加工してもらい、継続的な投与を可能にするとともに骨吸収抑制を継続しながら、併用薬物による骨芽細胞の増殖に効果があるPTH製剤やFGF製剤との併用を行うこととした。これらの併用薬物を使用することで、骨形成量が増えるような相加・相乗効果が期待できる適正濃度を検索し、実験を進めていく予定である。また骨形成量が顕著にみられる頭蓋骨欠損モデルを作成し、薬剤の効果を判定することで、期待する結果を最終年には、報告することが出来ると確信している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
実験に使用する主な薬物であるTHもステロイド薬同様に徐放製剤化を米国企業に依頼したので、製剤化可能かの審査・輸入・通関手続きに時間がかかった。共同利用機器の人数制限もあったため、なかなか実験のスピードアップが出来なかった。新型コロナが5類に移行したことで、ようやく実験がスムーズに行われるのではないかと期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vivo実験モデルにおける骨量増加が見やすく、主義が簡便なモデルを採用することで、THの薬効が顕著となるように実験計画を組む予定である。TH単独では骨芽細胞分化には効果があるが、骨芽細胞の増殖には、作用機序から抑制的となってしまうことが考えられ、併用薬による相加・相乗効果を期待して実験を進めて参りたい。
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Report
(3 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] p57Kip2 is an essential regulator of vitamin D receptor-dependent mechanisms.2023
Author(s)
Takahashi K, Amano H, Urano T, Li M, Oki M, Aoki K, Amizuka N, Nakayama KI, Nakayama K, Udagawa N, Higashi N.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 18
Issue: 2
Pages: e0276838-e0276838
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] . The Inhibitory Role of Rab11b in Osteoclastogenesis through Triggering Lysosome-Induced Degradation of c-Fms and RANK Surface Receptors.2020
Author(s)
Tran MT, Okusha Y, Feng Y, Morimatsu M, Wei P, Sogawa C, Eguchi T, Kadowaki T, Sakai E, Okamura H, Naruse K, Tsukuba T, Okamoto K
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 21
Issue: 24
Pages: 9352-9352
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] RANKL-RANK-OPGシグナル研究の最前線 膜型RANKLを標的にした骨形成促進薬の開発.2020
Author(s)
青木 和広, 清水 優里, Lu Wei, 廣橋 優奈, 曽根 絵梨, 池淵 祐樹, Masud Khan, Fatma Rashed, 田村 幸彦, 菅森 泰隆, 寺坂 尚紘, 宇田川 信之, 依田 哲也, 本間 雅, 菅 裕明.
Organizer
第62回歯科基礎医学会学術大会
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