歯と骨の恒常性維持における脂質代謝関連分子の機能解明

• Project/Area Number: 20K09963
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57030:Conservative dentistry-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 坂井 信裕 昭和大学, 歯学部, 教授 (90286849)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058) ; 根岸 貴子 (古賀貴子) 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任准教授 (90451905)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 骨代謝 / 脂質代謝 / 骨恒常性 / 歯 / 骨 / 象牙質 / 歯質形成

Outline of Research at the Start

生活習慣病の１つである動脈硬化症の主要な原因物質である低密度リポタンパク質(LDL)の変動は生体の恒常性維持に重要である。LDL受容体シグナル伝達が免疫応答にも影響を及ぼすこも知られているが，骨組織や特に歯に対する詳細な影響はまだ不明である。本研究ではマウスに高脂肪食（脂質成分量を数種類に調整）を摂餌し脂質異常症を発症させ，骨および歯の恒常性維持に関する影響を解析する。LDL受容体欠損による脂質代謝不全マウスやステロイド長期投与によって骨粗鬆症の発症と同時に脂質増加を呈するマウスモデル等を用いて，脂質が及ぼす骨および歯という硬組織変化の発症のメカニズムについてその機能を解析する。

Outline of Annual Research Achievements

脂質異常症は，血液中の中性脂肪やコレステロールが高値である状態であり，LDLコレステロールは肝臓で作られたコレステロールを全身へ運ぶ役割を担っている。これまでに我々は，高脂肪食によりマウスの歯髄が狭窄することを発見した．しかし，食事に含まれる脂質とコレステロールのバランスと骨代謝の関係を示唆した報告はこれまでない。本研究は，餌に含まれる脂質とコレステロールの配合比が歯と骨の恒常性維持に与える影響について検討した。8週齢雄性マウス（C57BL/6J）に脂質量（14, 36%）とコレステロール量（0.01, 1.25, 5%）の異なる５種類の餌を与える実験群を設定した。各餌を12週間与え，安楽死後，血液採取と大腿骨頸骨、頭部を摘出し，血清脂質マーカーの測定，μCTおよび組織学的観察による骨形態計測を行った。また，各実験群のマウスの骨髄細胞から破骨細胞分化誘導培養を行い，qPCR法を用いて破骨細胞分化マーカーを解析した．脂質（36%）＋コレステロール（0%）餌群は標準餌（脂質5.4%＋コレステロール0%）群と比較して，血糖値は高値だったが，μCT解析から大腿骨骨量（BV/TV %），骨密度（BMD）に変化はなかった。脂質（14%）＋コレステロール（1.25および5%）餌群も同様に変化はなかった。しかし，脂質（36%）＋コレステロール（1.25%）餌群では，標準餌と比べ血糖値は正常値だが，総コレステロールとLDL値が高値を呈し，さらに骨量と骨密度は有意な低下を認めた。一方，培養破骨細胞では，餌の種類による分化活性に有意な差は見られなかった．本研究により，脂質とコレステロールがともに相当量含まれる場合，骨の恒常性維持の破綻を引き起こすことが示された。これは障害者の食事摂取の偏りが硬組織にも影響を及ぼす可能性があることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Planar catechin increases bone mass by regulating differentiation of osteoclasts in mice (2024)
  • Author(s): Daiki Sugawara, Nobuhiro Sakai, Yurie Sato, Yuki Azetsu, Akiko Karakawa, Masahiro Chatani, Mirei Mizuno, Yasubumi Maruoka, Mie Myers, Kiyoshi Fukuhara, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 1 Pages: 196-204
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tacrolimus, FK506, promotes bone formation in bone defect mouse model (2024)
  • Author(s): Satoko Nishida, Yuki Azetsu, Masahiro Chatani, Akiko Karakawa, Kai Otake, Hidemitsu Sugiki, Nobuhiro Sakai, Yasubumi Maruoka, Mie Myers, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 2 Pages: 391-402
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal bone regeneration induced by FK506 in medaka fin revealed by in vivo imaging (2024)
  • Author(s): Kai Otake, Yuki Azetsu, Masahiro Chatani, Akiko Karakawa, Satoko Nishida, Aiko Hirayama, Rina Kobayashi, Nobuhiro Sakai, Noriyuki Suzuki, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 2 Pages: 381-390
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.02.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 歯と骨の恒常性維持における脂質代謝機能の解明 (2024)
  • Author(s): 坂井信裕
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 7(1) Pages: 55-59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholesterol and fat in diet disrupt bone and tooth homeostasis in mice (2022)
  • Author(s): Sato Yurie、Hosonuma Masahiro、Sugawara Daiki、Azetsu Yuki、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Funatsu Takahiro、Takami Masamichi、Sakai Nobuhiro
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 156 Pages: 113940-113940
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113940
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neural crest-derived cells possess differentiation potential to keratinocytes in the process of wound healing (2022)
  • Author(s): Takizawa Hideomi、Karakawa Akiko、Suzawa Tetsuo、Chatani Masahiro、Ikeda Megumi、Sakai Nobuhiro、Azetsu Yuki、Takahashi Masahiro、Urano Eri、Kamijo Ryutaro、Maki Koutaro、Takami Masamichi
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 146 Pages: 112593-112593
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112593
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of Anti?Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand Antibody and Zoledronic Acid on Periapical Lesion Development in Mice (2022)
  • Author(s): Ikeda Megumi、Karakawa Akiko、Takizawa Hideomi、Azetsu Yuki、Sakai Nobuhiro、Chatani Masahiro、Suzuki Noriyuki、Takami Masamichi
  • Journal Title: Journal of Endodontics Volume: 48 Issue: 5 Pages: 632-640
  • DOI: 10.1016/j.joen.2022.02.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of lipid metabolism on mouse incisor dentinogenesis. (2020)
  • Author(s): Kurotaki, Y., Sakai, N., Miyazaki, T., Hosonuma, M., Sato, Y., Karakawa, A., Chatani, M., Myers, M., Suzawa, T., Negishi-Koga, T., Kamijo, R., Miyazaki, A., Maruoka, Y., Takami, M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61978-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of hepatocyte growth factor/c-Met signalling abrogates joint destruction by suppressing monocyte migration in rheumatoid arthritis (2020)
  • Author(s): Hosonuma Masahiro、Sakai Nobuhiro、Furuya Hidekazu、Kurotaki Yutaro、Sato Yurie、Handa Kazuaki、Dodo Yusuke、Ishikawa Koji、Tsubokura Yumi、Negishi-Koga Takako、Tsuji Mayumi、Kasama Tsuyoshi、Kiuchi Yuji、Takami Masamichi、Isozaki Takeo
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 60 Issue: 1 Pages: 408-419
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa310
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • Author(s): Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • Journal Title: Bone Volume: 133 Pages: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel gene Merlot inhibits differentiation and promotes apoptosis of osteoclasts (2020)
  • Author(s): Yamakawa Tomoyuki、Okamatsu Nobuaki、Ishikawa Koji、Kiyohara Shuichi、Handa Kazuaki、Hayashi Erika、Sakai Nobuhiro、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Tsuji Mayumi、Inagaki Katsunori、Kiuchi Yuji、Negishi-Koga Takako、Takami Masamichi
  • Journal Title: Bone Volume: 138 Pages: 115494-115494
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115494
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • Author(s): Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Ishikawa K, Chatani M, Karakawa A, Azetsu Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: J Oral Biosci Volume: - Issue: 2 Pages: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 免疫抑制薬は骨芽細胞の分化ステージによって作用が異なる (2023)
  • Author(s): 西田 訓子, 大竹 開, 畔津 佑季, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] 平面型カテキン[planar catechin:PCat]の骨量増加作用 (2023)
  • Author(s): 菅原 大貴, 高見 正道, 畔津 佑季, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 水野 美麗, 福原 潔, 坂井 信裕
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] 骨代謝に対する平面型カテキンの薬理作用 (2023)
  • Author(s): 菅原 大貴，畔津 佑季，唐川亜希子，茶谷 昌宏，坂井 信裕，高見 正道
  • Organizer: 第41回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 骨修復に対するタクロリムスの作用－遺伝子改変メダカとマウスを用いた解析－ (2023)
  • Author(s): 畔津佑季，唐川亜希子，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第43回日本歯科薬物療法学会・4学会合同学術大会
• [Presentation] 脂質およびコレステロールの摂取バランスがマウスの硬組織の恒常性に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 佐藤 ゆり絵, 坂井 信裕, 栗谷 未来，唐川 亜希子,畔津 佑季, 茶谷 昌宏, 高見 正道
  • Organizer: 第７回日本骨免疫学会
• [Presentation] 餌中のコレステロールと脂質がマウスの骨と歯の恒常性を破壊する (2022)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵，細沼雅弘, 菅原大輝, 畔津佑季, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 船津敬弘, 高見正道, 坂井信裕
  • Organizer: 第69昭和大学学士会総会
• [Presentation] Focused Ion Beam Scanning Electron Microscope (FIB-SEM)を用いた破骨細胞の超微細立体構造の解析 (2022)
  • Author(s): 細沼 雅弘, 坂井 信裕，松島 英輝，高木 孝士，武部 明，髙見 正道
  • Organizer: 第７回日本骨免疫学会
• [Presentation] ラットの骨髄－骨芽細胞共存培養系では破骨細胞が形成されない原因の解明 (2022)
  • Author(s): 畔津 佑季, 栗谷 未来, 山口 真帆, 茶谷 昌宏,唐川 亜希子, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 第７回日本骨免疫学会
• [Presentation] 神経堤由来細胞は創傷治癒過程においてケラチノサイトへの分化能を有する (2022)
  • Author(s): 瀧澤 秀臣, 唐川 亜希子, 須澤 徹夫 , 茶谷 昌宏 , 池田 めぐみ , 坂井 信裕, 畔津 佑季 , 髙橋 正皓 , 浦野 絵里, 上條竜太郎 , 槇 宏太郎 , 高見 正道
  • Organizer: 第７回日本骨免疫学会
• [Presentation] 妊娠マウスへの骨吸収抑制薬投与は仔マウスの歯の成長障害をもたらす (2022)
  • Author(s): 山口 真帆，坂井 信裕，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，畔津 佑季，高見 正道
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会総会
• [Presentation] 脂質およびコレステロール摂取量がマウスの歯と骨の恒常性に及ぼす影響 (2021)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵，坂井信裕，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，高見正道
  • Organizer: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 妊娠マウスへの抗RANKL抗体及びゾレドロネート投与は新生仔における歯の発生障害をもたらす (2021)
  • Author(s): 山口真帆，坂井信裕，佐藤ゆり絵，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，髙見正道
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 新規遺伝子Merlot は破骨細胞分化を阻害しアポトーシスを促進させる (2021)
  • Author(s): 山川智之，岡松伸明，石川紘司，清原秀一，飯田和章，坂井信裕，唐川亜希子，茶谷昌宏，辻まゆみ，稲垣克記，木内祐二，根岸貴子，髙見正道
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 口蓋創傷治癒過程における神経堤由来細胞の役割 (2021)
  • Author(s): 瀧澤秀臣，唐川亜希子，茶谷昌宏，須澤徹夫，坂井信裕，畔津佑季，浦野絵里，上條竜太郎，槇宏太郎，高見正道
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 骨吸収抑制薬が実験的根尖性歯周炎の成立に及ぼす影響の解析 (2021)
  • Author(s): 池田めぐみ，瀧澤秀臣，唐川亜希子，坂井信裕，畔津佑季，茶谷昌宏，鈴木規元，髙見正道
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 高コレステロール食によって誘発されるマウス骨量低下の解析 (2020)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵，坂井信裕，黒滝優太朗，細沼雅弘，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，高見正道
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 抗RANKL 抗体とゾレドロネートがマウス実験的根尖性歯周炎の成立に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 池田めぐみ，瀧澤秀臣，唐川亜希子，坂井信裕，茶谷昌宏，畔津佑季，鈴木規元，高見正道
  • Organizer: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 脂質の過量摂取が歯の恒常性維持機構に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 坂井信裕，黒滝優太朗，佐藤ゆり絵，畔津佑季，唐川亜希子，茶谷昌宏，髙見正道
  • Organizer: 第142回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 骨および歯の恒常性維持におけるグルココルチコイド受容体の機能-遺伝子改変メダカを用いた解析 (2020)
  • Author(s): 畔津佑季，茶谷昌宏，唐川亜希子，坂井信裕，髙見正道
  • Organizer: 第142回日本薬理学会関東部会