Analysis of the signal pathways between oral squamous cell carcinoma cells and surrounding microenvironment as novel therapeutic target for novel anti-cancer therapy
| Project/Area Number |
20K10096
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
清島 保 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20264054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 慎介 九州大学, 歯学研究院, 講師 (60452786)
和田 裕子 九州大学, 歯学研究院, 助教 (70380706)
長谷川 佳那 九州大学, 歯学研究院, 助教 (30793989)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 癌微小環境 / 癌形質変化 / 口腔扁平上皮癌 / 細胞集団浸潤 / 癌周囲微小環境 / 癌細胞間相互作用 / 細胞内シグナリング |
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| Outline of Research at the Start |
近年、癌組織周囲の細胞外基質の硬さが、乳癌の腫瘍形成や浸潤に影響を及ぼすことが報告され、我々も口腔扁平上皮癌周囲の細胞外基質の硬さによる癌形質への影響を見出している。また、癌周囲の炎症細胞による癌形質への影響も報告してきた。これらより癌微小環境変化による癌形質への影響が予想されるが、口腔扁平上皮癌における分子機構は不明である。
本研究では、口腔扁平上皮癌周囲の細胞外基質の硬さにより癌形質へ影響する重要な分子やシグナル経路を解明し、細胞内・細胞間シグナル連関の検討を目的とする。これらの研究成果に基づく癌形質判定法や癌形質を調節する補助併用療法の開発の手掛りを探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
浸潤・転移は深刻な癌形質で、浸潤先端部の微小環境変化による上皮間葉転換（EMT）は大いに注目されている。近年、癌組織周囲の細胞外基質の硬さが、PI3Kなどの細胞内シグナルの活性化やEMTの誘導にて乳癌の腫瘍形成や浸潤に影響を及ぼすことが報告されており、我々も口腔扁平上皮癌周囲の細胞外基質の硬さが癌形質に影響することを見出している。このことから癌微小環境変化による癌形質への影響が予想される。しかし、口腔扁平上皮癌（OSCC）における癌微小環境変化による癌形質へ影響する分子機構は不明である。本研究では、OSCC周囲の細胞外基質の硬さにより癌形質へ影響する重要な分子やシグナル経路を解明し、細胞内・細胞間シグナル連関の検討を目的とする。令和4年度は以下の研究結果を得た。
非腫瘍部、初期癌化部および癌浸潤部において差異的発現をする遺伝子を網羅的に検索を進め、それらの一部の遺伝子の機能解析を行なった。癌化にて有意に発現を減少する遺伝子をOSCC細胞株においても確認し、病理組織標本における免疫組織化学的検索でもその傾向が認められた。
また、非常に稀なOSCCの亜型であるClear cell squamous cell carcinoma (CCSCC)は、淡明な細胞質を有する扁平上皮癌細胞の増殖を特徴として認めるが、そのキャラクタリゼーションは不明である。そこで、CCSCCのキャラクタリゼーションを免疫組織化学的検索にて行い、通常型のOSCCと比較して発現変化を認めた因子をOSCC細胞株にて発現調節を行うと癌細胞の細胞異型に変化が現れることが認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナ感染拡大予防を図るために実験時間の制約と研究計画の調整を余儀なくされた。そのため論文作成準備段階であった研究を優先して注力した。優先した研究は本研究の基盤となるものであった。また、研究に合流予定であった留学生の入国制限に伴う研究参加が遅れに加えて、R4年度には共同研究員の付き添い看護が生じたため、予定を取り戻すには至っていない。研究期間を延長して遅れを取り戻すよう調整して研究を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
計画していた以下の実験及び追加検索の実施に当たる。
① 癌微小環境変化による網羅的遺伝子発現変化と癌形質変化の解析：非腫瘍部、初期癌化部および癌浸潤部において差異的発現をする遺伝子および関連因子の発現変化と、浸潤先端部で観察される数個の癌細胞が集まった “集団浸潤”との関係性を更に検討する。網羅的遺伝子発現変化の検索結果と照合し、関連因子の発現変化に関わるシグナル経路の推定、およびその経路で重要な遺伝子候補を挙げ、Hippo-YAP/TAZ伝達経路との関係性の検索を進める。
② 病理組織標本を用いた関連因子および標的候補因子の臨床病理学的検索：複数因子について免疫組織化学染色の追加を行う。
③ 差異的発現変化を示した遺伝子および関連因子の発現調節による癌細胞の集団浸潤機構の追試
④ 上記検索にて機能解析対象となった遺伝子の差異的発現変化による癌形質変化のin vivo評価
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Prediction of nodal metastasis based on intraoral sonographic findings of the primary lesion in early-stage tongue cancer.2023
Author(s)
Kawano S, Hattori T, Mikami Y, Chikui T, Kawazu T, Sakamoto T, Maruse Y, Tanaka S, Hamada E, Hiwatashi M, Shiraishi Y, Oobu K, Kiyoshima T, Nakamura S.
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Journal Title
Int J Oral Maxillofac Surg.
Volume: 52
Issue: 5
Pages: 515-523
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Semaphorin 3A-AKT axis-mediated cell proliferation in salivary gland morphogenesis and adenoid cystic carcinoma pathogenesis.2022
Author(s)
Fujii S, Fujimoto T, Hasegawa K, Nagano R, Ishibashi T, Kurppa KJ, Mikami Y, Kokura M, Tajiri Y, Kibe T, Wada H, Wada N, Kishida S, Higuchi Y, Kiyoshima T.
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Journal Title
Pathol Res Pract.
Volume: 236
Pages: 153991-153991
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] RAF1-MEK/ERK pathway-dependent ARL4C expression promotes ameloblastoma cell proliferation and osteoclast formation.2021
Author(s)
Fujii S, Ishibashi T, Kokura M, Fujimoto T, Matsumoto S, Shidara S, Kurppa KJ, Pape J, Caton J, Morgan PR, Heikinheimo K, Kikuchi A, Jimi E, Kiyoshima T.
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Journal Title
J Pathol.
Volume: 256(1)
Issue: 1
Pages: 119-133
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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