Analysis of carcinogenic mechanisms of radiation-induced B-cell lymphoma

• Project/Area Number: 20K12176
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: Daino Kazuhiro 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, 上席研究員 (90543299)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 放射線 / 発がん / ゲノム / リンパ種 / B細胞リンパ腫 / リンパ腫 / 遺伝子変異

Outline of Research at the Start

放射線被ばくにより急性リンパ性白血病のリスクが上昇することが報告されているが、自然発症と放射線被ばくによるがんを区別できないため、被ばくによる正確なリスクは不明である。本研究では、放射線被ばくにより誘発されるマウスB細胞リンパ腫のゲノム解析で明らかになった特徴的な遺伝子異常を分子指標に、被ばくに起因するB細胞リンパ腫の特徴及び、放射線被ばく後の変異細胞の動態や骨髄環境の変化を経時的に解析し、被ばくによるB細胞リンパ腫発症に関わるメカニズムの全容を明らかにする。得られる結果は、放射線によるリンパ性腫瘍の発がんリスク評価の信頼性向上に活用できる。

Outline of Final Research Achievements

Radiation exposure increases the risk of acute lymphoblastic leukemia. However, the mechanisms involved in radiation-induced acute lymphoblastic leukemia remain unclear. In this study, we investigated genomic aberrations in mouse B-cell lymphomas developed from non-irradiated or irradiated groups, and identified several candidate driver mutations, as well as interstitial deletion of chromosome 4 including Pax5 locus and missense mutations in Jak3, which are characteristic of radiation-induced early-onset B-cell lymphoma. We also confirmed activation of Jak/Stat signaling in the lymphoma. This study revealed the characteristics and carcinogenic mechanisms of radiation-induced B-cell lymphoma.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

放射線被ばくにより急性リンパ性白血病のリスクが上昇することが報告されているが被ばくによる発がんのメカニズムは不明であった。また、疫学調査や従来の動物を用いたがんリスク研究では放射線被ばくに起因するがんと自然発生したがんを区別できないため、がんの発生率が低い低線量・低線量率の被ばくによるがんリスクを正確に評価することが困難であるという課題が存在する。本研究により、放射線被ばくにより誘発されるB細胞リンパ腫の特徴や発がんメカニズムが明らかになった。得られた成果は、被ばくに起因するがんの正確なリスク評価や治療の分子標的に関する情報として有用な知見となる。

Research Products

• [Journal Article] Genomic profile of radiation-induced early-onset mouse B-cell lymphoma recapitulates features of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in humans (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Ogawa Mari, Matsuura Akira, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 43 Issue: 7 Pages: 693-703
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac034
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 放射線が誘発するマウス前駆B細胞性リンパ腫のゲノムプロファイル (2022)
  • Author(s): 橘拓孝, 臺野和広, 森岡孝満, 尚奕, 鶴岡千鶴, 飯塚大輔, 石川敦子, 島田義也, 柿沼志津子
  • Organizer: 第35回発癌病理研究会
• [Presentation] Genomic studies of radiation-induced tumors for cancer risk assessment from low-dose and low-dose-rate radiation (2022)
  • Author(s): 臺野和広, 橘拓孝, 石川敦子, 鈴木健之, 森岡孝満, 柿沼志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Genomic profile of radiation-induced mouse B-cell lymphoma is similar to that of Philadelphia chromosome-like B-cell leukemia (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Tsuruoka Chizuru, Iizuka Daisuke, Ishikawa Atsuko, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pax5 and Jak3 are paired driver genes of radiation-induced mouse precursor B-cell lymphomas -a candidate indicator to distinguish radiation-induced and spontaneous B-cell leukaemia (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Shang Yi, Akira Matsuura, Imaoka Tatsuhiko, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: ICRP2021+1
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic profile of radiation-induced mouse B-cell leukemia/lymphoma is similar to Philadelphia chromosome-like leukemia (2022)
  • Author(s): 橘拓孝, 臺野和広, 森岡孝満, 尚奕, 鶴岡千鶴, 飯塚大輔, 石川敦子, 島田義也, 柿沼志津子
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Characteristic genetic abnormalities revealed by genomic analysis of radiation-induced cancer (2022)
  • Author(s): 臺野和広, 橘拓孝, 石川敦子, 鈴木健之, 森岡孝満, 今岡達彦, 柿沼志津子
  • Organizer: 日本環境変異原ゲノム学会（JEMS）第51回大会
• [Presentation] 動物実験による放射線誘発 B細胞リンパ腫の分子発がんメカニズム解析 (2021)
  • Author(s): 橘拓孝, 臺野和広, 石川敦子, 森岡孝満, 鶴岡千鶴, 尚奕, 砂押正章, 松浦彰, 島田義也, 柿沼志津子
  • Organizer: 第58回日本アイソトープ・放射線研究発表会
• [Presentation] 放射線誘発B細胞リンパ腫の分子発がんメカニズム解析 (2021)
  • Author(s): 橘拓孝, 臺野和広, 石川敦子, 森岡孝満, 尚奕, 松浦彰, 島田義也, 柿沼志津子
  • Organizer: 第1回放射線影響研究会
• [Presentation] nalysis of the carcinogenic process of early-onset B-cell lymphoma in mice by radiation (2021)
  • Author(s): 橘拓孝, 臺野和広, 飯塚大輔, 尚奕, 鶴岡千鶴, 砂押正章, 森岡孝満, 吉田光明, 松浦彰, 島田義也, 柿沼志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第64回大会
• [Presentation] Molecular signatures of radiation-induced mouse precursor B-cell lymphoma (2021)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Matsuura Akira, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Symposium on the Environmental Dynamics of Radionuclides and Biological Effects of Low Dose-Rate Radiation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristics and carcinogenic mechanisms of radiation-induced B-cell lymphoma in mice (2020)
  • Author(s): Hirotaka Tachibana, Kazuhiro Daino, Takamitsu Morioka, Atsuko Ishikawa, Yi Shang, Mari Ogawa, Misuzu Fujita, Akira Matsuura, Yoshiya Shimada, Shizuko Kakinuma
  • Organizer: 日本放射線影響学会第63回大会
• [Presentation] Molecular mechanisms involved in radiation-induced mouse B-cell lymphoma (2020)
  • Author(s): Hirotaka Tachibana, Kazuhiro Daino, Takamitsu Morioka, Atsuko Ishikawa, Yi Shang, Yoshiya Shimada, Shizuko Kakinuma
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会