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非アルコール性脂肪肝炎による腸管免疫・癌微小環境動態と大腸癌への影響の解明

Research Project

Project/Area Number 20K17017
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

関 晃裕  金沢大学, 医学系, 特任助教 (00733859)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords間葉系幹細胞 / 大腸癌 / 消化管免疫 / 非アルコール性脂肪肝炎
Outline of Research at the Start

本研究は①非アルコール性脂肪肝炎(NASH)における腸管の免疫細胞群と癌微小環境の動態の解明。②NASHの肝臓における脂肪沈着、炎症および線維化と代謝産生物質が腸管に与える影響の解明。これによりNASHが大腸癌の発生と進展に与える影響の詳細を明らかとすることを目的とする。
NASHにおける腸管と肝臓の相互連関において腸内細菌や粘膜由来の代謝物質が肝臓に与える影響についての検討は近年発展を認める。しかし、NASHにおける腸管の免疫動態と癌微小環境の詳細解明はなされておらず,肝臓の病態が腸管の免疫細胞を介し大腸癌へ与える影響の解析により,NASHを背景とした大腸癌に対する新しい予防法確立につながる。

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は本邦において生活習慣病に関連する疾患として増加しているが、根本的な治療法は確立されていない。NASHは腸管における大腸癌リスクであることが報告されており、腸管の免疫細胞と癌微小環境が大腸癌の発生と進展に関与することが示唆されているが,消化管の免疫動態と間質細胞などで構成される癌微小環境に対しNASHが与える影響の詳細は解明されていない。本研究ではNASHにおける腸管の免疫動態と癌微小環境への影響を明らかとし、NASHが大腸癌の発生と進展に与える影響の詳細を解明することを目的としている。また、NASHにおいて肝臓の炎症および線維化を改善する働きが明らかとされつつある間葉系幹細胞(Mesenchymal stem cell; MSC)を用いることで、NASHの肝臓における炎症と線維化が大腸癌に与える影響の詳細を解明を試みている。本年度はNASHにおける腸管の免疫細胞群の解明をFACSを用いて行ない、NASHの腸管における免疫動態の特徴を明らかとしつつある。また、NASHマウスにおいてMSCが肝臓の非実質細胞であるstellate cellの活性化を抑え、非実質細胞に由来するサイトカインの産生に修飾を加えることで、実質細胞の障害を軽減させていることを見出し、全国学会にて報告を行った。本年度はこれらを応用し、引き続き、NASHの腸管における免疫細胞が大腸がんの増大・生着にあたえる影響とMSC投与による非実質細胞を介した腸管免疫への影響について明らかとしていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度はNASHにおける腸管の免疫細胞群の解明をFACSを用いて行ないNASHの腸管における免疫動態の特徴を明らかとした。また、NASHマウスにおいてMSCが肝臓の非実質細胞であるstellate cellの活性化を抑え、非実質細胞に由来するサイトカインの産生を抑えることで、実質細胞の障害を軽減させていることを見出した。この成果については第107回日本消化器病学会総会において発表し、論文化に向けて研究を進めている。
一方で、腸管内にマウス由来大腸がん細胞株の生着に難渋しており、担癌状態における長官の免疫細胞の評価は2020年度は未実施である。

Strategy for Future Research Activity

腸管内におけるマウス由来大腸がん細胞株の生着のため、足場となる基質を使用し再度検討している。また、大腸がん細胞株以外の腺癌細胞株を用いて腸管に生着させることで、NASHの腺癌細胞の増大・生着への影響と腸管免疫の関与について検討を行う。

Report

(1 results)
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(7 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] LECT2 as a hepatokine links liver steatosis to inflammation via activating tissue macrophages in NASH2021

    • Author(s)
      Takata Noboru、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Nagashimada Mayumi、Kamoshita Kyoko、Tanaka Takeo、Kikuchi Akihiro、Takeshita Yumie、Matsumoto Yukako、Ota Tsuguhito、Yamamoto Yasuhiko、Yamagoe Satoshi、Seki Akihiro、Sakai Yoshio、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 11 Pages: 555-555

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80689-0

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BMP9‐ID1 signaling promotes EpCAM‐positive cancer stem cell properties in hepatocellular carcinoma2021

    • Author(s)
      Chen Han、Nio Kouki、Yamashita Taro、Okada Hikari、Li Ru、Suda Tsuyoshi、Li Yingyi、et al
    • Journal Title

      Molecular Oncology

      Volume: online publish Pages: 1-16

    • DOI

      10.1002/1878-0261.12963

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Combination of gemcitabine and anti-PD-1 antibody enhances the anticancer effect of M1 macrophages and the Th1 response in a murine model of pancreatic cancer liver metastasis2020

    • Author(s)
      Ho Tuyen Thuy Bich、Nasti Alessandro、Seki Akihiro、Komura Takuya、Inui Hiiro、Kozaka Takashi、Kitamura Yoji、Shiba Kazuhiro、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Kawaguchi Kazunori、Wada Takashi、Honda Masao、Kaneko Shuichi、Sakai Yoshio
    • Journal Title

      J Immunother Cancer

      Volume: 8

    • DOI

      10.1136/jitc-2020-001367

    • NAID

      120007185659

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regenerative Therapy for Liver Cirrhosis Based on Intrahepatic Arterial Infusion of Autologous Subcutaneous Adipose Tissue-Derived Regenerative (Stem) Cells: Protocol for a Confirmatory Multicenter Uncontrolled Clinical Trial.2020

    • Author(s)
      Y Sakai, S Fukunishi, M Takamura, O Inoue, S Takashima, S Usui, A Seki, A Nasti, T Ho, K Kawaguchi, A Asai, Y Tsuchiimura, T Muraymoto, T Yamashita, T Yamashita, E Mizukoshi, M Honda, Y Imai, K Yoshama, T Wada, K Harada, K Higuchi, S Kaneko
    • Journal Title

      JMIR Research Protocols

      Volume: 9

    • DOI

      10.2196/17904

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Infants born to mothers with IBD present with altered gut microbiome that transfers abnormalities of the adaptive immune system to germ-free mice2020

    • Author(s)
      Torres Joana、Hu Jianzhong、Seki Akihiro, et. al
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 69 Pages: 42-51

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2018-317855

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎マウスの小胞体ストレスと脂肪組織由来間質細胞投与による治療効果機序の検討2021

    • Author(s)
      関 晃裕, 酒井 佳夫, 金子 周一
    • Organizer
      第107回日本消化器病学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Adipose tissue-derived stromal cells of steatohepatitis mice are useful for treatment of fibrosis-progressive NASH2020

    • Author(s)
      Akihiro Seki, Yoshio Sakai, Alessandro Nasti, Masatoshi Yamato, Kosuke Ishida, Hiiro Inui, Tuyen Thuy Bich Ho, Kazunori Kawaguchi, Takashi Wada, Shuichi Kaneko
    • Organizer
      AASLD The Liver Meeting Digital Experience 2020
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2021-12-27  

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