慢性移植片対宿主病と肝類洞閉塞症候群に対する線維化特異的バイオマーカーの開発

• Project/Area Number: 20K17366
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 大東 寛幸 北海道大学, 医学研究院, 助教 (20845284)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: HSP47 / GVHD / 慢性移植片対宿主病 / 肝類洞閉塞症候群 / バイオマーカー

Outline of Research at the Start

移植片対宿主病(Graft-versus-Host disease; GVHD)や肝類洞閉塞症候群(sinusoidal obstruction syndrome; SOS)は移植後の重大な合併症である。共に臓器線維化が関与していることが報告されており、慢性GVHDでは線維化特異的分子シャペロンであるheat shock protein 47 (HSP47)が皮膚や涙腺などの臓器で高発現することが確認されている。本研究では慢性GVHD、SOSモデルマウス及び造血幹細胞移植後の血清HSP47濃度を測定し、HSP47が線維化病態の関与した移植後合併症のバイオマーカーとなるか検討する。

Outline of Annual Research Achievements

慢性GVHDの病態において、炎症引き続いて生じるマクロファージの活性化、筋線維芽細胞の活性化により線維化が引き起こされることが重要であることは以前の研究で解明していた。特に急性GVHDによる炎症病態が慢性GVHDの誘因となることが多い。我々は過去に腸管や皮膚急性GVHDにおける組織幹細胞の障害について報告してきたが、今回、急性GVHDモデルマウスを用いて肝臓に浸潤するマクロファージから産生されるTGFbが胆管上皮の組織幹細胞を傷害していることが判明した。そしてさらにTGF-bレセプターシグナルを阻害するSMAD2/3阻害剤 (SB-431542)を移植後14日目から28日目に投与することによって、胆管上皮の組織幹細胞障害を防ぐことを示した。それにより、SMAD2/3阻害剤の投与が肝臓GVHDにおいて胆管上皮の機能を保持し、急性肝GVHDにおける指標である黄疸を軽減することを解明することができた。急性GVHDの機序を研究することは引き続き生じる慢性GVHDの発症予測や治療にも繋がる可能性があり重要である。
また、GVHDモデルマウスの実験により、移植後の一過性疲弊T細胞の分化を促進することによって、移植片対白血病効果を促進することが可能になることを解明した。研究の成果により、一過性疲弊T細胞が慢性GVHDの責任細胞の一つであることが判明し、これまでに知られていなかった新たな慢性GVHDの発症機序を解明できた。

Research Products

• [Journal Article] Calcineurin inhibitor inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT (2023)
  • Author(s): Senjo Hajime、Harada Shinpei、Kubota Shimpei I.、Tanaka Yuki、Tateno Takahiro、Zhang Zixuan、Okada Satomi、Chen Xuanzhong、Kikuchi Ryo、Miyashita Naoki、Onozawa Masahiro、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Hasegawa Yuta、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Hasegawa Yoshinori、Murakami Masaaki、Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • Journal Title: Blood Volume: 142 Issue: 5 Pages: 477-492
  • DOI: 10.1182/blood.2023019875
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CNIs induce transitory-exhausted donor T cells and inhibit tolerance induction after allogeneic SCT (2023)
  • Author(s): Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
  • Organizer: 日本血液学会
• [Presentation] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner (2022)
  • Author(s): Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会 (福岡, 10月15日)
• [Presentation] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT (2022)
  • Author(s): Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
  • Organizer: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells (2022)
  • Author(s): Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima.
  • Organizer: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • Int'l Joint Research