Adoptive immunotherapy for adult T-cell leukemia/lymphoma with ex vivo expanded multi-tumor associated antigen specific cytotoxic T-cells

• Project/Area Number: 20K17375
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Hanajiri Ryo 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (40861810)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 免疫療法 / 細胞療法 / 抗原特異的T細胞 / HLA / 臍帯血 / キメラ抗原受容体 / 成人T細胞白血病

Outline of Research at the Start

成人T細胞白血病（ATL）に対する単一抗原を標的とした免疫療法ではATLが免疫逃避するため、その効果は不十分である。ATLは腫瘍関連抗原だけでなく、ヒトT細胞白血病ウイルス1型のウイルス抗原も発現している。そのため、これら複数抗原を同時に標的とするT細胞療法は、免疫逃避を打破し、ATLの治癒に向けた新たな治療法になりうる。したがって本研究では、ATLに高発現する複数抗原を標的としたT細胞製剤を開発する。本研究の成果は、ATLの治癒へ向けた養子免疫T細胞療法の臨床応用への基盤となるものである。さらに将来的には、他のウイルス関連腫瘍に対するT細胞療法への臨床応用を目指す。

Outline of Final Research Achievements

This study focused on the target antigen, cell source, and metabolic state of T-cells to enhance the therapeutic efficacy of antigen-specific T-cell therapy targeting multiple antigens and chimeric antigen receptor gene transfer T-cell therapy for refractory hematologic malignancies including adult T-cell leukemia and lymphoma. It was suggested that overlapping peptides as antigens and umbilical cord blood as a cell source could be used for developing the adoptive immune T-cell product, and furthermore, manipulation of the intracellular metabolic state of T-cells could lead to improvement of T-cell function.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

養子免疫T細胞療法において、１）抗原エピトープが不明な場合でもオーバーラッピングペプチドによる抗原特異的T細胞の作製が可能であること、２）細胞源として成人と比較しより多くのナイーブT細胞が含まれる臍帯血が利用可能であること、３）T細胞の代謝制御による機能向上により、より高い抗腫瘍効果を発揮するT細胞製剤の開発につながる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Risk factors for CAR-T cell manufacturing failure among DLBCL patients: A nationwide survey in Japan (2023)
  • Author(s): Jo T, Yoshihara S, Okuyama Y, Fujii K, Henzan T, Kahata K, Yamazaki R, Takeda W, Umezawa Y, Fukushima K, Ashida T, Yamada-Fujiwara M, Hanajiri R, Yonetani N, Tada Y, Shimura Y, Nishikii H, Shiba N, Mimura N, Ando J, Sato T, Nakashima Y, Ikemoto J, Iwaki K, Fujiwara SI, Ri M, Nagamura-Inoue T, Tanosaki R, Arai Y.
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: - Issue: 2 Pages: 256-266
  • DOI: 10.1111/bjh.18831
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular kinetics and outcome of tisagenlecleucel for diffuse large B-cell lymphoma (2023)
  • Author(s): 葉名尻 良、古川 勝也、中島 麻梨絵、牛島 洋子、島田 和之、石川 裕一、寺倉 精太郎、村田 誠、清井 仁
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 64 Issue: 3 Pages: 167-174
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.167
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myelodysplastic syndrome with trisomy 8 presenting periodic fever and multiple MEFV gene variants outside exon 10: a case report (2023)
  • Author(s): Noriyuki Takahashi, Ryo Hanajiri, Masashi Suzuki, Chise Anan, Atsushi Inagaki, Dai Kishida, Shohei Ozawa, Sho Kohri, Nobuhide Kamiya, Motoki Sato, Juichi Sato
  • Journal Title: Nagoya Journal of Medical Science Volume: 85 Issue: 1 Pages: 195-203
  • DOI: 10.18999/nagjms.85.1.195
  • ISSN: 0027-7622
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2004930
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Downregulation of HLA class II is associated with relapse after allogeneic stem cell transplantation and alters recognition by antigen-specific T cells (2022)
  • Author(s): Adachi Yoshitaka、Sakai Toshiyasu、Terakura Seitaro、Shiina Takashi、Suzuki Shingo、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Sasazuki Takehiko、Arase Hisashi、Hanajiri Ryo、Goto Tatsunori、Nishida Tetsuya、Murata Makoto、Kiyoi Hitoshi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 115 Issue: 3 Pages: 371-381
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03273-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Composite CD79A/CD40 costimulatory endodomain enhances CD19CAR-T cell proliferation and survival (2021)
  • Author(s): Julamanee Jakrawadee、Terakura Seitaro、Umemura Koji、Adachi Yoshitaka、Miyao Kotaro、Okuno Shingo、Takagi Erina、Sakai Toshiyasu、Koyama Daisuke、Goto Tatsunori、Hanajiri Ryo、Hudecek Michael、Steinberger Peter、Leitner Judith、Nishida Tetsuya、Murata Makoto、Kiyoi Hitoshi
  • Journal Title: Molecular Therapy Volume: － Issue: 9 Pages: 2677-2690
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.04.038
  • Peer Reviewed
• [Presentation] チサゲンレクルユーセル輸注後におけるCAR-Tの体内動態と治療成績の検討 (2022)
  • Author(s): 竹内 裕貴, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 後藤 尚絵, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 冨田 章裕, 清井 仁
  • Organizer: 第11回日本血液学会東海地方会
• [Presentation] 高IgE症候群に併発したDLBCLの化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった１例 (2021)
  • Author(s): 葉名尻 良, 川島 直実, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • Organizer: 第10回日本血液学会東海地方会
• [Presentation] Genome-wide CRISPR-Cas9 screening to identify the genes regulating human CAR-T cells proliferation (2021)
  • Author(s): 安達 慶高, 寺倉 精太郎, 奥野 友介, 佐藤 好隆, 尾崎 正英, 今井 奏衣, 梅村 晃史, 堺 寿保, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] The optimal signal can be obtained by fine-tuning the spacer length of CD37CAR-T cells (2021)
  • Author(s): 安達 慶高, 奥野 真吾, 寺倉 精太郎, Julamanee Jakrawadee, 堺 寿保, 宮尾 康太郎, 梅村 晃史, 村瀬 篤史, 島田 和之, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] CD37CAR-T細胞のスペーサーの長さを微調整することで最適なシグナルを得ることができる (2021)
  • Author(s): 安達 慶高, 奥野 真吾, 寺倉 精太郎, Julamanee Jakrawadee, 堺 寿保, 宮尾 康太郎, 村瀬 篤史, 尾﨑 正英, 今井 奏衣, 梅村 晃史, 葉名尻 良, 島田 和之, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • Organizer: 第13回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] 造血幹細胞移植におけるHLA 抗体の臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 葉名尻 良
  • Organizer: 第4回東海北陸HLA研究会
  • Invited
• [Presentation] 高IgE症候群に併発したDLBCLの化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった１例 (2021)
  • Author(s): 葉名尻 良、川島 直実、牛島 洋子、島田 和之、石川 裕一、寺倉 精太郎、西田 徹也、村田 誠、清井 仁
  • Organizer: 第10回日本血液学会東海地方会